Erenumab ved graviditetsønske
Fråga: Henvendelse fra lege: Viser til RELIS database 2020; spm.nr. 8410, RELIS Midt-Norge. Kvinne på 26 år med graviditetsønske. Bruker Aimovig (erenumab) 140 mg mot migrene siden november 2022. Må erenumab seponeres og i så fall hvor lenge før graviditet?
Sammanfattning: Erenumab må i utgangspunktet seponeres og dette bør skje minst 20 uker (fem måneder) før graviditet. Eventuelt unntak bør kun vurderes ved invalidiserende migrene uten andre behandlingsalternativer.
Svar: Uforandet konklusjon I tillegg til RELIS-utredningen som legen henviser til (1), har RELIS svart på spørsmål om bruk av erenumab under graviditet flere ganger. Den seneste utredningen ble publisert i 2023, der også spørsmålet om seponering før graviditet diskuteres (2).
Vi har gjort et oppdatert PubMed-søk etter artikler publisert etter denne dato. Det er publisert en kasuistikkserie om bruk av erenumab og andre CGRP-hemmere (monoklonale antistoffer) før graviditet (3) og en analyse av bivirkningsrapporter i Verdens helseorganisasjons (WHOs) bivirkningsdatabase (4).
Dette forandrer ikke våre tidligere konklusjoner om at erenumab i utgangspunktet bør unngås under graviditet (1, 2) og at erenumab bør seponeres minst fem måneder før planlagt graviditet (2).
En oppsummering av de nye artiklene og en nærmere begrunnelse følger.
Oppsummering av ny informasjon
Elosua-Bayes og medarbeidere presenterer seks tilfeller der mor seponerte CGRP-hemmere (monoklonale antistoffer) før svangerskapet; tre av disse omhandler erenumab (3). I et tilfelle ble fremanezumab seponert 12 uker før siste menstruasjon og graviditeten endte i spontanabort. I et annet tilfelle ble erenumab 140 mg seponert i samme uke som siste menstruasjon og barnet fikk alvorlig perinatal asfyksi; artikkelforfatterne knytter imidlertid dette til vanskelig fødsel fremfor legemiddelbruken. De øvrige fire graviditetene, hvorav to der erenumab 140 mg ble seponert 1-3 uker før siste menstruasjon, forløp normalt. Artikkelforfatterne referer imidlertid et tidligere rapportert tilfelle av erenumab 70 mg seponert fire uker før siste menstruasjon der graviditeten medførte "gestational trophoblastic neoplasia" og endte i spontanabort (3).
I analysen av bivirkningsrapportene fant man ikke noe signal om økt rapportering av maternale eller føtale bivirkninger for CGRP-hemmere (både de monoklonale antistoffene og gepantene) sammenliknet med triptaner (4). I praksis vil det si at det ikke er meldt inn flere bivirkninger knyttet til graviditet ved bruk av CGRP-hemmere i spontanrapporteringssystemet enn man statistisk sett ville forventet. Det er viktig å være klar over at slike analyser bare er hypotesegenerende og ikke kan brukes til å gi kliniske anbefalinger. Per nå er det imidlertid ikke et klart bivirkningssignal knyttet til bruk av CGRP-hemmere under graviditeten.
Som forfatterne helt riktig påpeker (4), må slike analyser følges opp i observasjonsstudier. Dette er imidlertid svært krevende studier å gjennomføre. Dette kan illustreres med en pågående, amerikansk observasjonsstudie av galkanezumab, en annen CGRP-hemmer, under graviditet. Studien har per 2023 inkludert mer enn 17 millioner kvinner i fertil alder og én million graviditeter, men likevel bare under hundre galkanezumabeksponerte graviditeter med kjent utfall (5) . For å sette dette i perspektiv, er dette populasjoner som overgår tilsvarende i hele Norden samlet. Artikkelforfatterne mener antall inkluderte i studien til nå er for få til å rapportere resultater rundt sikkerheten av galkanezumab under graviditet (5). Det vil derfor gå flere år før forskerne vil være i stand til å dra sikrere konklusjoner rundt bruk av galkanezumab og andre CGRP-hemmere under graviditet.
Erenumab og graviditet
Dokumentasjonen på bruk av erenumab og andre CGRP-hemmere under graviditet er mangelfull; som et føre-vare-prinsipp bør man derfor være tilbakeholden med bruk av erenumab under graviditet. CGRP har i tillegg en sentral rolle i uteroplacental utvikling og for blodgjennomstrømming i placenta, og dysregulering av CGRP kan teoretisk føre til for tidlig fødsel, føtal veksthemming (3) og preeklampsi (1-3). Det sistnevnte er også rapportert som enkeltstående tilfeller (2). Slike skadelige effekter er ikke vist i studier på aper (3), men det gir likevel biologisk plausibilitet til potensielle, uheldige effekter av CGRP-hemmere på forløpet av graviditet.
Seponering av erenumab
Et farmakokinetisk grunnprinsipp tilsier at et legemiddel i praksis er utskilt fra kroppen etter fem halveringstider. Siden halveringstiden for erenumab er 28 dager (4 uker), vil erenumab være utskilt fra kroppen etter 20 uker (5 måneder) (1-3). Det kan være individuelle forskjeller i eliminasjonen av legemidler - og erenumabs farmakokinetikk er komplisert - slik at dette er et estimat.
Erenumab er for øvrig et IgG-antistoff som ikke passerer blod-placenta-barrieren før starten av andre trimester (2, 3). Hvis erenumab seponeres ved tidlig oppdaget graviditet, vil derfor serumkonsentrasjonen i mors blod rekke å falle betydelig (nivået vil være rundt 13 % etter 12 uker) før erenumab kan passere over placenta. Fosteret vil i så tilfelle få begrenset direkte påvirkning gjennom egen blodbane. Eventuell betydning av lavere CGRP-nivå som følge av CGRP-hemmer på utvikling av placenta er imidlertid ikke kjent, og man kan dermed ikke utelukke uheldige effekter på foster og svangerskapsforløp ved eksponering før andre trimester.
Referenser:- RELIS database 2020; spm.nr. 8410, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
- RELIS database 2023; spm.nr. 16401, RELIS Vest. (www.relis.no)
- Elosua-Bayes I, Alpuente A et al. Case series on monoclonal antibodies targeting calcitonin gene-related peptide in migraine patients during pregnancy: Enhancing safety data. Cephalalgia 2024; 44(9): 3331024241273966.
- Noseda R, Bedussi F et al. Calcitonin gene-related peptide antagonists in pregnancy: a disproportionality analysis in VigiBase®. The Journal of Headache and Pain 2024; 25(1): 10.
- Hoffman SR, Mawanda F et al. Monitoring Pregnancies Exposed to Galcanezumab for Migraine in a United States Administrative Claims Database. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2024; 33(10): e70015.