Subkutan administrasjon av ceftriakson

Fråga: Henvendelse fra lege: Flere land benytter seg av ceftriakson subkutant ved vansker med IV tilgang, for eksempel i palliativ setting, eller ved demens/delirium der det er vanskelig å ha veneflon for antibiotika 3-4 ganger daglig. Det jeg finner i artikler er at ceftriakson kan løses opp i 10-20 ml, og infusjonstiden strekker seg fra 15 -120 minutter. Vurderer å starte opp i kommunen vår, ved bruk av mekanisk pumpe (Freedom60). Siden det er såpass variasjon i det jeg finner, har dere noen gode råd og tips til utblanding av ceftriakson og/eller administrasjon?

Sammanfattning: Ceftriakson kan administreres subkutant og det er gjennomført på flere ulike måter i ulike studier. Et oppslagsverk innen palliasjon foreslår oppløsning av 1 gram i 3 ml 10 mg/ml (1 %) lidokain, med etterfølgende subkutan administrasjon. Vi har også funnet at ceftriakson har vært administrert uten lidokain i varierende konsentrasjoner. En australsk protokoll foreslo i en eldre utgave ceftriakson 1 gram oppløst i 50 ml NaCl, men spesifiserer ikke tid for infusjonen. En annen studie har administrert 1 gram oppløst i 50 ml over 20 minutt.

Svar: Administrasjon av ceftriakson
RELIS har ikke tidligere gjort vurderinger av subkutan administrasjon av ceftriakson. Imidlertid har vi ved flere anledninger påpekt at ceftriakson (og andre cefalosporiner) kan administreres intramuskulært, dersom eksempelvis intravenøs tilgang er vanskelig å etablere (1).

Intramuskulær administrasjon av ceftriakson i sykehjem er også omtalt som et alternativ til intravenøs administrasjon hos sykehjemspasienter i Håndbok i antibiotikabruk utgitt av Antibiotikasenteret for primærmedisin (2). Her er ceftriakson nevnt som et alternativ ved pneumoni og øvre urinveisinfeksjon (2). Ved intramuskulær administrasjon anbefaler preparatomtalen å blande ceftriakson i 10 mg/ml (1% lidokainoppløsning) (3). Vi understreker at det er svært viktig at lidokain ikke feilaktig gis intravenøst.

Dokumentasjon for subkutan administrasjon av ceftriakson?
Et oppslagsverk RELIS har tilgang til er Palliative Care Formulary. Her er bruk av subkutant administrerte antibiotika diskutert i palliativ setting, eksempelvis i forbindelse med infeksjoner. Det presiseres at subkutan administrasjon er off-label, dette vil også gjelde i Norge. Ifølge dette oppslagsverket er cefriakson ett av de mest brukte subkutane administrerte antibiotika, da det er egnet for respiratoriske-, urinveis- og hudinfeksjoner. Oppslagsverket viser også til at tid over minimum hemmende konsentrasjon (T>MIC) er tilsvarende som for intravenøs administrasjon, noe som gjør preparatet egnet (4).

Palliative Care Formulary gir følgende forslag på subkutan administrasjonsmåte for ceftriakson (4, vedlagt):

Ceftriakson 1 gram, rekonstituer med 3 ml lidokain 10 mg/ml (1 %). Injeksjonen, totalt ca 3 ml gis enten fordelt på to subkutane steder, alternativ som en langsom subkutan bolus over 10 minutter

Oppslagsverket henviser for øvrig til en oversiktsartikkel med tittelen Subcutaneous Antibiotic Therapy: The Why, How,Which Drugs and Whensom viser til at en av grunnene til at kinetikken til ceftriakson ved subkutan administrasjon er kjent trolig er at dette tidligere var en godkjent administrasjonsmåte for legemidlet i flere europeiske land, blant annet Frankrike (5). Forfatterne av oversiktsartikkelen presiserer imidlertid at europeiske legemiddelmyndigheter fraråder slik bruk grunnet begrenset kliniske data. Eksempelvis viser de til at maksimal konsentrasjon er noe lavere sammenlignet med intravenøs administrasjon, men at andre viktige parametere slik som arealet under kurve (total eksponering) og T>MIC er tilsvarende (5).

Subkutan administrasjon av ceftriakson er som nevnt off-label behandling, men det foreligger en del dokumentasjon som tilsier at slik administrasjon kan være et alternativ. I det palliative oppslagsverket vi har konsultert foreslås ikke administrasjon i de volum som spørsmålsstiller viser til, men oversiktsartikler på området viser til at administrasjon med oppløsning i enten NaCl 0,9% eller glukose 50 mg/ml forekommer og har vært undersøkt (5, 6). For eksempel viser en oversiktsartikkel fra 2020 til ulike måter ceftriakson har vært administrert subkutant (6). Vi har innhentet en av studiene som omtales her (Harb og medarbeidere) publisert i 2010 (7). Her ble økende konsentrasjoner i mindre og mindre volum (10 mg/ml, 20 mg/ml, 40 mg/ml, 100 mg/ml, 200 mg/ml og 350 mg/ ml) enten gitt med eller uten hyaluronidase (med NaCl som placebokontroll) i en overkryssningsstudie hos friske frivillige i del 1 (n=24, 3 og 3 fikk samme konsentrasjon og volum), før del 2 av studien sammenlignet subkutan administrasjon med og uten hyaluronidase med IV administrert ceftriakson (n=30). Dosen av ceftriakson var jevnt over 1 gram. Protokollen var satt opp slik at en startet med lav konsentrasjon og monitorerte bivirkningene, med planlagt videre høyere og høyere konsentrasjon til 3 og 3 frivillige om gangen. Høyeste konsentrasjon administrert var 350 mg/ml i 2,85 ml (1 gram ceftriakson) over 1 minutt, mens laveste administrerte konsentrasjon var 10 mg/ml i 100 ml (1 gram ceftriakson) over 40 minutter (7). Forfatterne oppsummerer sine funn med at subkutan administrasjon kan være er en alternativ administrasjonsmåte for ceftriakson, men angir at lokale bivirkninger oppstod hos flere pasienter, blant annet smerte. Premedisinering med hyaluronidase gav noe lavere forekomst av lokalt ødem (7). De fremhever ikke en spesifikk konsentrasjon og eller volum som mer egnet enn andre (7). Oppløsningsmiddel for legemidlet er ikke nevnt, men vi vurderer at det er NaCl som benyttes siden NaCl brukes som placebokontroll.

Spesifikk protokoll
I forlengelsen av dette kan vi også nevne at vi har identifisert form for klinisk protokoll utarbeidet av "Silverchain Western Australia" for bruk ved vurdering om hvorvidt subkutane infusjoner av antibiotika er aktuelt for pasienter i hjemmesykehus. Protokollen er utgått, men gjaldt til oktober 2022. I denne var det lagt til grunn en del kriterier som må være oppfylt, men om disse var tilstede angir protokollen at ceftriakson kan administreres subkutant oppløst i 50 ml 0,9 % NaCl ved hjelp av en sprøytepumpe. Infusjonstiden er ikke spesifisert (8, vedlagt). Vi nevner for øvrig at i den overnevnte prospektive studien hos friske frivillige av Harb og medarbeidere ble 1 gram ceftriakson i 50 ml NaCl 0,9 % administrert over 20 minutter til noen få pasienter under utprøving (7).

Referenser:

1. RELIS database 2023; spm.nr. 7394, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
2. Antibiotikasenteret for primærmedisin (ASP). Parenteral antibiotikabehandling i sykehjem og kommunale helseinstitusjoner. https://antibiotikaiallmennpraksis.no. (Sist oppdatert: 1. mars 2024).
3. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Ceftriakson Fresenius Kabi. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 2. mai 2024).
4. Palliative Care Formulary. Antibacterials in palliative care. In: Medicines Complete. https://www.medicinescomplete.com/. (Sist oppdatert: Oktober 2022).
5. Hernández-Ruiz V, Forestier E et al. Subcutaneous antibiotic therapy: The why, how, which drugs and when. J Am Med Dir Assoc 2021; 22(1): 50-55.e6.
6. Colin E, Baldolli A et al. Subcutaneously administered antibiotics. Med Mal Infect 2020; 50(3):231-42.
7. Harb G, Lebel F et al. Safety and pharmacokinetics of subcutaneous ceftriaxone administered with or without recombinant human hyaluronidase (rHuPH20) versus intravenous ceftriaxone administration in adult volunteers. Curr Med Res Opin. 2010; 26(2): 279-88.
8. Silverchain Western Australia. Clinical protocoll for subcutaneous infusions of antibiotics. https://silverchain.org.au. (Gyldig til: 15. oktober 2022).