Oppbevaring av lamotrigin, natriumvalproat og andre legemidler i dosett

Frågedatum: 05.06.2025

RELIS database ; id.nr. 8158, RELIS Nord-Norge

Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.

Oppbevaring av lamotrigin, natriumvalproat og andre legemidler i dosett

Fråga: Henvendelse fra sykepleier i kommunehelsetjenesten: Hvor lenge kan f.eks. Orfiril (natriumvalproat) enterotablett eller depottablett ligge i dosett? Hva med Lamictal (lamotrigin) tyggetabletter? Kan man sjekke noen plass (kryssjekke) at medikamenter kan ligge sammen i samme dosett, og anbefalt lengde for oppbevaring i dosett? Hvordan kan man løse det i forhold til dosetter over lengre tid, når anbefalt tid i dosett på enkelte legemidler er maks 2 uker, eller at enkelte legemidler oppbevares i originalemballasje? Ofte legges jo dosetter for flere uker - hvordan sikre at medikamentets stabilitet med mer ivaretas når det eventuelt legges over lengre perioder?

Sammanfattning: Dokumentasjonsgrunnlaget for oppbevaring av legemidler i dosett er generelt begrenset, og Orfiril og Lamictal er eksempler på legemidler hvor det er vanskelig å gi entydige generelle råd med tanke på oppbevaring i dosett. Det er dessverre ingen norske kilder som gir oversikt over hvilke legemidler som kan legges i dosett alene eller sammen, eller maksimalt anbefalt oppbevaringstid i dosett. Utenlandske oppslagsverk kan konsulteres, men vær oppmerksom på at rådene kan være motstridende og variere mellom de spesifikke legemiddelpreparatene (formulering og produsent). Vi anbefaler derfor at denne type problemstillinger diskuteres med kommunefarmasøyt, som kan gi innspill på praktisk tilnærming i aktuell setting.

Svar: Generelt om legemidler i dosett RELIS har tidligere publisert en generell artikkel om ulike utfordringer ved oppbevaring av legemidler i dosett. Som det fremgår av denne finnes det få studier på stabilitet i dosett, og stabiliteten vil kunne variere mellom formuleringer, produsenter og type dosett. Opplysningene i preparatomtalen om stabilitet og holdbarhet gjelder som hovedregel kun ved oppbevaring i originalemballasjen. Det finnes ingen norske retningslinjer for oppbevaring av legemidler i dosett, og vurderingene må derfor i stor grad baseres på faglig skjønn, samt enkelte utenlandske kilder (se mer om dette nedenfor) (1). Risikoen for redusert stabilitet øker med lengre oppbevaringstid, og oppbevaringstiden i dosett bør ikke være lengre enn nødvendig. For legemidler uten spesifikke oppbevaringskrav og mistanke om stabilitetsproblemer, vurderes opptil to ukers oppbevaring som forsvarlig – forutsatt at dosetten oppbevares tørt, ved romtemperatur og beskyttet mot direkte sollys (1). En dansk kilde angir at en del legemidler kan oppbevares i dosett inntil 4 uker (2). Stabilitet ved oppbevaring i dosett må i utgangspunktet vurderes for hvert enkelt legemiddel, med særlig vekt på følsomhet for lys, luftfuktighet og temperatur. Noen generelle betraktninger kan imidlertid gjøres ut fra legemiddelformulering med mere (1): - Filmdrasjerte tabletter vil ofte ha bedre beskyttelse mot ytre påvirkninger og dermed antatt bedre stabilitet ved oppbevaring i dosett enn ikke-filmdrasjerte tabletter. - Man bør være forsiktig med fuktfølsomme formuleringer som brusetabletter, oppløselige eller dispergerbare tabletter, bukkaltabletter og sublingvaltabletter. - Gelatinkapsler har høyt vanninnhold, og kan potensielt påvirke stabilitet til andre legemidler i samme dosett. - Delte tabletter bør helst ikke legges i dosett. - Blisterpakning kan indikere lys- og/eller luftfølsomhet. - Kort holdbarhet (< 3 år) i originalemballasje kan indikere generelt redusert stabilitet. Vi er ikke kjent med noen norske oppslagsverk som gir oversikt over hvilke legemidler som kan legges i dosett, men den nevnte RELIS-artikkelen gir tips om tre utenlandske kiler (1, 3-5), og vi har for de spesifikt forespurte legemidlene blant annet konsultert disse kildene. Orfiril Virkestoffet natriumvalproat er hygroskopisk og kan trekke til seg fuktighet, noe som gjør det følsomt for luftfuktighet (6). Vi vil dermed generelt være tilbakeholde med å anbefale langvarig oppbevaring i dosett, med mindre det foreligger stabilitetsdata for de aktuelle natriumvalproat-preparatene som tilsier at dette er forsvarlig. Hva sier preparatomtalene? Orfiril long depotkapsler er en depotformulering av natriumvalproat, med mange små minidepottabletter pakket i en kapsel. Hver minitablett har depotegenskaper, og kapselen kan åpnes slik at innholdet blir enklere å svelge. Orfiril Retard er filmdrasjerte depottabletter, mens Orfiril enterotabletter er tabletter overtrukket med et enterobeskyttende lag som sørger for at tabletten først løses opp i tarmen (7a-c). For både Orfiril enterotabletter, Orfiril Retard depottabletter og Orfiril long depotkapsler angir produsenten av legemidlet skal oppbevares i originalpakningen, og at plastboksen skal holdes tett lukket for å beskytte mot fuktighet. Holdbarhet i originalemballasjen angis å være kortest for Orfiril long (2 år), etterfulgt av Orfiril Retard (3 år) og Orfiril enterotabletter (3 år for styrken 600 mg og 5 år for 150 mg og 300 mg) (7a-c). Dette kan indikere at Orfiril long generelt har noe lavere stabilitet enn de øvrige Orfiril-preparatene. Hva finnes av litteratur? Vi har ikke funnet dokumentasjon på hvor lenge egenskapene til Orfiril long depotkapsler opprettholdes ved oppbevaring utenfor originalemballasjen. Vi har imidlertid funnet en artikkel fra et norsk fagmiljø hvor fysisk stabilitet av blant annet Orfiril enterotabletter og Orfiril Retard ble undersøkt ved oppbevaring utenfor originalemballasjen i forbindelse med pakking i multidose. Etter oppbevaring i multidose ved 25 grader og 60 % relativ luftfuktighet i tre måneder fant Bjerknes og medarbeidere flere fysiske endringer for Orfiril enterotablettene; misfarging, vektøkning på om lag 8-14 % og 75-90 % redusert bruddstyrke. Flere av tablettene hadde også tydelige sprekker i drasjeringen. For Orfiril Retard var endringene mindre (vektøkning < 5 %), og bruddstyrken tvert imot noe økt. Forfatterne understreker at de ikke undersøkte kjemisk stabilitet av virkestoffene, men angir at studien kan tyde på at Orfiril enterotabletter kanskje ikke er så godt egnet for pakking i multidose (8). RELIS har tidligere omtalt ytterligere to studier hvor stabiliteten av andre valproatpreparater i doseringsadministrasjonsverktøy (DAA) er undersøk. Llewelyn og medarbeidere undersøkte stabiliteten av natriumvalproat tabletter med umiddelbar frisetting i DAA i 56 dager ved akselererte betingelser (40 °C, 75 % luftfuktighet), romtemperatur (25 °C) og kjøleskap (2-8 °C). Selv om innholdet av natriumvalproat forble akseptabelt (kjemisk stabilitet), ble den fysiske stabiliteten påvirket, med økt tablettvekt, samt endret oppløsningsprofil ved alle oppbevaringsbetingelsene. Ifølge forfatterne kan oppbevaring av natriumvalproat-tabletter i DAA føre til endret biotilgjengelighet og risiko for gjennombruddskramper hos epilepsipasienter. De konkluderer med at slik oppbevaring kan gi uakseptable endringer i tablettvekt og oppløsningsprofil (6, 9). I den andre studien undersøkte Redmayne og medarbeidere stabilitet av enterodrasjerte natriumvalproat-tabletter (fra en annen produsent enn Orfiril) i DAA i 28 dager ved nokså tilsvarende forhold som i studien til Llewelyn og medarbeidere. Den kjemiske stabiliteten forble uendret, men enterodrasjeringen ble komprimert etter 8 dager under akselererte forhold. Ved romtemperatur og i kjøleskap var fysiske endringer og oppløsningsprofil innenfor akseptable grenser. Forfatterne angir at studien antyder at oppbevaring i DAA i opptil 28 dager er mulig, men at ustabiliteten ved akselererte forhold viser at forsiktighet bør utvises i varmt og fuktig klima (6, 10). Britisk oppslagsverk Et britisk oppslagsverk på stabilitet av legemidler i dosett gir ingen treff på Orfiril, men fraråder oppbevaring i dosett for flere andre natriumvalproat-preparater på grunn av fuktsensitivitet. Samtidig åpnes det for oppbevaring i dosett i maksimum syv dager for enkelte natriumvalproat-preparater som ikke er markedsførte i Norge (3). Svensk kilde Ifølge svenske legemiddelmyndigheter kan Orfiril enterotabletter pakkes i multidose med holdbarhet på 6 måneder. Det er dermed mulig at produsenten har noe upubliserte data som bakgrunn for dette. For Orfiril long angis det at dokumentasjon for holdbarhet i multidose mangler, og Orfiril Retard er ikke markedsført i Sverige (4). Denne kilden tar ikke stilling til oppbevaring i dosett (1). Dansk kilde Både Orfiril enterotabletter, Orfiril Retard depottabletter og Orfiril long depotkapsler er oppført i en liste fra danske legemiddelmyndigheter over legemidler som er godkjent for dosedispensing i Danmark, med standard holdbarhet etter dosedispensering på 42 dager. Dokumentasjonsgrunnlaget for disse vurderingene fremgår ikke (5). Danske legemiddelmyndigheter angir som en generell regel at hvis et legemiddel kan dosedispenseres, så kan det også legges i dosett (1). Vurdering Dokumentasjon og rådene for oppbevaring av natriumvalproat-preparater utenfor originalemballasjen er som vist begrenset og sprikende, og det er uklart i hvilken grad dokumentasjon og anbefalinger for øvrige natriumvalproatpreparater er overførbare til Orfiril-preparatene. Vi har dermed ikke grunnlag for å gi entydige generelle råd om oppbevaring av de ulike Orfiril-preparatene i dosett. Alle Orfiril-formuleringene er med å skulle gi kontrollert frisetting, noe som betyr at eventuell kompromittert drasjering/formulering vil kunne påvirke frisettingsprofilen og dermed potensielt også effekten av preparatet. Vi har ikke funnet noe publisert litteratur om Orfiril long depotkapsler utenfor originalemballasje, og det fremgår ikke av den danske kilden hva som er bakgrunnen for at de åpner for dosedispensing av Orfiril long. Vi kan ikke utelukke at de små minidepottablettene i Orfiril long kan være mer utsatt for fuktpåvirkning enn enterodrasjerte tabletter. Dette vil imidlertid også kunne avhenge av egenskapene til selve kapselen og de aktuelle oppbevaringsbetingelsene i hvert enkelt tilfelle. RELIS har tidligere fått opplyst at Orfiril long ikke pakkes i endose/multidose i Norge på grunn av dårlig stabilitet (11). Vi har også tidligere fått tilbakemelding om at Orfiril long har «smuldret» ved oppbevaring i dosett (12), og vi har ikke grunnlag for å anslå hvor lenge disse kan være stabile utenfor originalemballasjen. Legemidlet har også generelt kort holdbarhet selv i originalemballasjen. Vi vil derfor i utgangspunktet ikke anbefale at disse oppbevares i dosett. Det synes å være åpnet for pakking av Orfiril Retard i multidose i Norge (13), og i den eneste studien vi har funnet på denne synes stabiliteten å være noe større enn for enterotablettene. Vi har imidlertid ikke evidensgrunnlag for å anslå hvor lenge disse kan antas å være stabil i dosett, og en viss forsiktighet anbefales derfor. Når det gjelder Orfiril enterotabletter viser både den svenske og den danske kilden til at preparatet kan pakkes i multidose, mens den norske studien ikke underbygger dette. Et annet enterodrasjert natriumvalproat-preparat opprettholdt akseptable egenskaper etter oppbevaring i dosett (eller tilsvarende) i 28 dager, men det er uklart hvorvidt resultatene er direkte overførbare til Orfiril enterotabletter. Lamictal Den eneste lamotriginformuleringen som er markedsført i Norge er Lamictal tyggetabletter/dispergerbare tabletter (14). Dette er som nevnt i innledningen en type formulering som teoretisk sett kan være følsom for fuktighet. Bortsett fra de svakeste styrkene (2 og 5 mg) er tyggetablettene pakket i blisterpakning, noe som synes å være begrunnet med barnesikring (7d). Hva sier preparatomtalen? Holdbarhet i originalemballasjen er angitt å være 3 år, bortsett fra 2 mg styrke i boks, som angis å bare ha 2 års holdbarhet. Ingen spesielle oppbevaringsbetingelser er angitt i preparatomtalen (7d). Hva finnes av litteratur? Vi har bare funnet én stabilitetsstudie på lamotrigin tyggetabletter/dispergerbare utenfor originalemballasjen, og den gjelder ikke spesifikt Lamictal og heller ikke vanlig dosett, men «blister punch card» som pakkes på apotek. Selv om det ble observert en mindre økning i tablettvekt samt reduksjon i tabletthardhet, angir forfatterne at preparatet fortsatt tilfredsstilte de formelle kravene til kjemisk og fysisk stabilitet samt oppløsningsprofil over en 60-dagers periode med oppbevaring ved 25 grader og 60 % relativ luftfuktighet. De angir videre at den merkbare reduksjonen i hardhet etter 14 dager tilsier at preparatet ikke bør oppbevares i denne type doseringshjelpemiddel lengre enn 2 uker (15). Det er usikkert i hvilken grad resultatet fra denne studien er overførbart til Lamictal tyggetabletter/dispergerbare tabletter i dosett. Hva angis i oppslagsverkene? Ifølge det britiske oppslagsverket er Lamictal dispergerbare tabletter ikke egnet for bruk i dosett, uten at dette spesifikt begrunnes. Lamictal vanlige tabletter (ikke markedsført i Norge) angis derimot å kunne legges i dosett (3). Svenske legemiddelmyndigheter angir at vanlige Lamictal tabletter kan pakkes i multidose med en holdbarhet på 1 måned, mens det for Lamictal dispergerbare tabletter oppgis at dokumentasjon for holdbarhet i multidose mangler (4). Danske legemiddelmyndigheter nevner bare vanlige Lamictal tabletter i sin oversikt, med standard holdbarhet etter dosedispensering på 42 dager (5). Vurdering Heller ikke her har vi evidensgrunnlag for å gi generelt råd om oppbevaring i dosett, og vi finner ingen kilder som angir at dette preparatet kan oppbevares i dosett. En mulig løsning kan være å rive/klippe ut blisterbiter som legges i dosetten, men vær oppmerksom på at barnesikringen med et ekstra lag utenpå folien kan gjøre det vanskelig å trykke ut tablettene (se instruks i pakningsvedlegg) (14). Hvis pasienten selv skal håndtere dosetten bør man dermed forsikre seg at pasienten er i stand til å få klemt ut tablettene.

Referenser:

Kallekleiv IM, Jahnsen JA. Legemidler i dosett. Nor Farmaceut Tidskr 2022; 130(4): 24–6.
Medisin DK. Hvilke lægemidler må pakkes i doseringsæsker? https://pro.medicin.dk/Artikler/Artikel/306 (Sist oppdatert: 14. april 2024).
Specialist Pharmacy Service. MCA Stability Tool. https://www.sps.nhs.uk/home/tools/medicines-in-compliance-aids-stability-tool/ (Søk: 2. juni 2025).
Läkemedelsverket (Swedish Medical Products Agency). Sök läkemedelsfakta. https://www.lakemedelsverket.se/sv/sok-lakemedelsfakta/. (Lest: 2. juni 2025).
Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency). Lister med information om medicin. Dosisdispenserede lægemidler (Excel-fil) (opdateres dagligt). https://laegemiddelstyrelsen.dk/da/bivirkninger/find-medicin/lister-med-medicin/ (Søk: 2. juni 2025).
RELIS database 2019; spm.nr. 5926, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) a) Orfirin long, b) Orfiril Retard, c) Orfiril enterotabletter, d) Lamictal dispergerbare tabletter/tyggetabletter. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 2. juni 2025).
Bjerknes K, Helmizadeh Z et al. Physical stability of moisture-sensitive tablets stored in a canister or as a unit-dose. J Pharm Prac Research 2017; 47(6): 442-8.
Llewelyn VK, Mangan MF et al. Stability of sodium valproate tablets repackaged into dose administration aids. J Pharm Pharmacol. 2010; 62(7): 838-43.
Redmayne N, Robertson S et al. Repackaged sodium valproate tablets--Meeting quality and adherence to ensure seizure control. Seizure 2015; 31: 108-11.
RELIS database 2022; spm.nr. 15671, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
RELIS database 2023; spm.nr. 15946, RELIS Sør-Øst. (ikke eksternt tilgjengelig)
Metodebok. Valproat - et legemiddel mot epilepsi. https://ehandboken.ous-hf.no/document/108491 (Lest: 2. juni 2025).
Felleskatalogen. Lamictal. Instruksjonsfilm for åpning av barnesikker blisterpakning (Sist oppdatert: 28. mai 2023).
Loscertales HR, Modamio P et al. Assessing the stability of lamotrigine dispersible/chewable tablets when stored in blister punch cards. Curr Med Res Opin 2017; 33(5): 949-53.