Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Lamotrigin og p-piller med estetrol



Fråga: Henvendelse fra lege: Det er jo kjent at kombinasjons-p-piller med etinyløstradiol kan gi redusert konsentrasjon av Lamictal (lamotrigin) og at lavdoserte gestagenpreparater ikke er sikker prevensjon ved bruk av lamotrigin. Finnes det dokumentasjon på bruk av estetrol (Drovelis) med lamotrigin?

Sammanfattning: Vi har ikke funnet spesifikke interaksjonsdata for estetrol og lamotrigin, og interaksjonspotensialet mellom lamotrigin og kombinasjon-p-piller med estetrol/drospirenon er ukjent. Produsenten advarer om mulig interaksjonsrisiko med bakgrunn i data fra andre østrogenholdige prevensjonsmidler, og inntil det foreligger spesifikke data bør man anta at det er risiko for interaksjon også med denne kombinasjons-p-pillen.

Svar: Estetrol er en naturlig forekommende form for østrogen som produseres av fosterets lever under graviditet, og har nylig blitt tatt i bruk som en aktiv ingrediens i prevensjonsmidler. Det første legemidlet med estetrol som ble godkjent og markedsført, var kombinasjons-p-pillen Drovelis, som fikk europeisk markedsføringstillatelse i 2021. Samme år ble det tilsvarende preparatet Nextstellis godkjent i USA. I enkelte europeiske land markedsføres preparatet under navnet Lydisilka. Preparatene inneholder en kombinasjon av estetrol og drospirenon, og hvert brett inneholder 24 aktive piller og fire placebopiller (1-3).

Som spørsmålsstiller angir er det kjent at kombinasjons-p-piller med etinyløstradiol kan gi redusert serumkonsentrasjon av lamotrigin (gjennomsnittlig 50 % reduksjon vist i interaksjonsstudier), med økt risiko for terapisvikt. Som følge av dette må som regel vedlikeholdsdosen av lamotrigin justeres opp (opp mot dobles) ved samtidig bruk av østrogenholdige prevensjonsmidler (4-8). Dette er nærmere beskrevet i preparatomtalen for lamotrigin (9). Ved bruk av kombinasjons-p-piller med hormonfrie perioder må det forventes en gradvis, midlertidig stigning i serumkonsentrasjon av lamotrigin (opp mot en dobling i slutten av én-ukes hormonfrie intervaller), noe som både kan medføre behov for ekstra monitorering og midlertidige dosejusteringer (4-8).

Det meste av dokumentasjonen på interaksjon mellom østrogenholdige prevensjonsmidler og lamotrigin er basert på studier med etinyløstradiol (6). Selv om den eksakte mekanismen bak interaksjonen ikke er fullstendig kartlagt, tyder tilgjengelige data på at etinyløstradiol øker metabolismen (glukuronideringen) av lamotrigin ved å indusere UGT-enzymer (hovedsakelig UGT1A4) (6, 8).

Estetrol og lamotrigin
Den norske preparatomtalen for Drovelis viser generelt til at orale prevensjonsmidler kan påvirke metabolismen av visse andre aktive substanser, og blant annet gi redusert serumkonsentrasjon av lamotrigin. Hvorvidt dette også gjelder Drovelis er ikke spesifisert (2). I den amerikanske preparatomtalen for det tilsvarende legemidlet angis det at østrogener er kjent for å redusere serumkonsentrasjonen av lamotrigin, men at det per i dag ikke foreligger in vitro- eller in vivo-data som kan fastslå hvilken effekt estetrol har på lamotriginnivåene. Den amerikanske preparatomtalen anmoder imidlertid om å følge samme anbefaling for dosejustering av lamotrigin som for andre østrogenholdige prevensjonsmidler (1).

Vi har heller ikke ved søk i interaksjonsdatabaser (4-6) eller ved litteratursøk identifisert spesifikke interaksjonsdata for estetrol og lamotrigin, og det er dermed uavklart i hvor stor grad estetrol kan påvirke serumkonsentrasjonen av lamotrigin.

Estetrol angis å ha mer selektiv farmakologisk profil enn etinyløstradiol (10-12), og fremheves i enkelte oversiktsartikler å ha lavt interaksjonspotensiale gjennom minimal påvirkning på CYP-enzymer (11, 12). Eventuell påvirkning på UGT-enzymer er ikke spesifikt omtalt i disse artiklene (11, 12). Den amerikanske preparatomtalen referer til in vitro-data som viser at det er lite trolig at estetrol i klinisk relevant dose skal hemme UGT2B7 (som også er involvert i metabolismen av lamotrigin (13)), men det er ikke nevnt noe om UGT1A4 eller hvorvidt det er undersøkt om estetrol kan indusere UGT2B7 (1). Vi har for øvrig funnet et konferanseabstract fra 2023 som presenterer data fra en in vitro-studie hvor potensialet for estetrol til å hemme eller indusere CYP- og UGT-enzymer ble undersøkt. Forfatterne angir at estetrol ikke hemmet eller induserte CYP- eller UGT-enzymer, bortsett fra svært minimal og ikke klinisk relevant hemming av CYP3A4, UGT1A9 og UGT2B7. Det er ikke spesifisert hvorvidt påvirkning på UGT1A4 var undersøkt (14). Vi er ikke kjent med om det er dataene i dette konferanseabstractet som ligger til grunn for informasjon i den amerikanske preparatomtalen. Man kan ut fra det overforstående mistenke at estetrol ikke induserer UGT1A4 (eller UGT2B7), og dermed teoretisk sett har mindre interaksjonspotensiale med lamotrigin. Dokumentasjonen er imidlertid ikke entydig, og konkrete interaksjonsdata på kombinasjon av lamotrigin og estetrol bør foreligger før man kan trekke noen sikre konklusjoner.

Det er videre uavklart i hvilken grad kortere pillefritt intervall per syklus (fire dager med Drovelis mot syv dager for mange tradisjonelle kombinasjons-p-piller) eventuelt kan føre til mindre svingninger i serumkonsentrasjon av lamotrigin per syklus.

Drospirenon og lamotrigin
En kohortstudie publisert i 2020 antyder at også gestagenkomponenten i kombinasjons-p-piller kan påvirke serumkonsentrasjon av lamotrigin. Studien inkluderte 20 kvinner med epilepsi som brukte lamotrigin i kombinasjon med p-piller bestående av etinyløstradiol og enten drospirenon ( n = 7), levonorgestrel ( n = 7) eller gestoden ( n = 6). Forfatterne fant at bruk av drospirenon var assosiert med reduksjon i serumkonsentrasjonen av lamotrigin, mens dette ikke ble observert ved bruk av gestoden. For levonorgestrel ble det observert en tendens til lavere lamotrigin-nivåer, men forskjellen var ikke statistisk signifikant (8). Interaksjonspotensialet mellom ulike gestagener og lamotrigin er generelt begrenset, og mekanismen bak en eventuell interaksjon mellom enkelte gestagener og lamotrigin er ukjent (5, 8). Det er dermed behov for større og mer robuste studier for å avklare om gestagenkomponenten har klinisk relevant betydning for interaksjonspotensialet mellom kombinasjons-p-piller og lamotrigin.

Referenser:
  1. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Nextstellis. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/ (Godkjent: april 2021).
  2. Direktoratet for medisinske produkter. Drovelis. Preparatomtale (SPC). https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 21. mars 2025).
  3. Lee A, Syed YY. Estetrol/drospirenone: A review in oral contraception. Drugs 2022; 82(10): 1117-25.
  4. Direktoratet for medisinske produkter. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 20. juni 2025).
  5. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 20. juni 2025).
  6. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 20. juni 2025).
  7. RELIS database 2023; spm.nr. 15968, RELIS Vest. (www.relis.no)
  8. Rauchenzauner M, Deichmann S et al. Bidirectional interaction between oral contraception and lamotrigine in women with epilepsy - Role of progestins. Seizure 2020: 74: 89-92.
  9. Direktoratet for medisinske produkter. Lamictal. Preparatomtale (SPC). https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 2. mai 2024).
  10. Creinin MD, Cagnacci A et al. Experts' view on the role of oestrogens in combined oral contraceptives: emphasis on oestetrol (E4). Front Glob Womens Health 2024: 5: 1395863.
  11. Foidart JM, Gemzell-Danielsson K et al. The benefits of estetrol addition to drospirenone for contraception. AJOG Glob Rep 2023; 3(4): 100266.
  12. Battipaglia C, Genazzani AD et al. Insights on estetrol, the native estrogen: from contraception to hormone replacement therapy. Minerva Obstet Gynecol 2024; 76(6): 590-603.
  13. Petrenaite V, Öhman I et al. Effect of UGT1A4, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17 and ABC1B polymorphisms on lamotrigine metabolism in Danish patients. Epilepsy Res 2022: 182: 106897.
  14. Sweat M, Foidart J et al. Low drug-drug interaction risk of estetrol (E4), a promising new estrogen for the treatment of menopausal symptoms. Proceedings of the ISSWSH 2023 annual meeting (konferanseabstract). J Sex Med 2023; 20(Supplement 2): (O68) ii37.