Kombinasjon av duloksetin og amitriptylin mot fibromyalgi
Fråga: Henvendelse fra lege: En pasient i 50-årene har fibromyalgi med hovedtrekk smerter, fatique og depresjon. Pasienten bruker Cymbalta (duloksetin) 120 mg x 1 med noe effekt, men ikke tilstrekkelig. Pasienten har brukt dette i flere måneder. Er det mulig å kombinere duloksetin med Sarotex (amitriptylin) i noen grad? Eller er det anbefalt å slutte med duloksetin, med overgang til amitriptylin?
Sammanfattning: Ved suboptimal effekt av farmakologisk monoterapi og ikke-farmakologiske tiltak, og det ikke er betydelige bivirkninger av monoterapien, er det rasjonelt å forsøke kombinasjonsbehandling med legemidler fra ulike grupper. Lavdose duloksetin og lavdose amitriptylin er et av alternativene som kan forsøkes. Vi anbefaler i så fall at duloksetindosen for denne pasienten reduseres, før lavdose amitriptylin legges til.
Svar: Behandling av fibromyalgi
Behandlingen av fibromyalgi er multimodal og kombinerer ikke-farmakologiske tiltak med, for mange, farmakologisk behandling. Effekten av legemidler er begrenset, og forventningen til effekt bør justeres deretter. Blant legemidlene med mest evidens regnes trisykliske antidepressiva (inkludert amitriptylin), gabapentinoidene og selektive serotonin-noradrenalinreopptakshemmere (SNRI, inkludert duloksetin) (1, 2).
Virkningsmekanismer av amitriptylin og duloksetin
Både amitriptylin og duloksetin er monoaminreopptakshemmere (3); begge hemmer reopptaket av serotonin og noradrenalin. Amitriptylin har i tillegg histaminerge og antikolinerge virkninger (3a), mens duloksetin i tillegg er en svak hemmer av dopaminreopptaket (3b). Det er ikke helt avklart hvorvidt den smertestillende effekten av amitriptylin (og duloksetin) skyldes de økte nivåene av serotonin og noradrenalin eller om det også er andre mekanismer involvert (3a). Men det er mulig at de økte serotonin- og noradrenalinnivåene forsterker den nedadgående smertehemmende banen («descending inhibitory pathway») gjennom aktivering av serotonerge og adrenerge reseptorer (3b).
Evidens for antidepressiva mot fibromyalgi
Et gjennomgående trekk i legemiddelforskning er at legemiddelkombinasjoner sjelden undersøkes. De fleste studiene involverer de ulike substansene (eller gruppene) enkeltvis og, for kliniske studiers vedkommende, oftest sammenliknet med placebo. Kunnskap om kombinasjoner eller sammenlikninger mellom legemidler må derfor som oftest baseres på ekstrapolering fra det enkelte legemiddelets effekt (og bivirkninger). Dette gjelder i høy grad også legemidler mot fibromyalgi.
Vi har funnet flere systematiske oversiktsartikler om farmakologisk behandling av fibromyalgi (4-6). Ingen omhandler kombinasjonsbehandling, men enkelte forfattere forsøker seg på en rangering av de ulike farmakologiske alternativene ved ekstrapolering av funn for enkeltsubstanser.
I Alberti et al. var amitriptylin 25 mg mer effektivt enn andre antidepressiva (indirekte evidens) for endepunktet minst 50 % smertereduksjon, mens duloksetin 60-120 mg var mer effektivt enn duloksetin 30 mg. For 30 % smertereduksjon var duloksetin 60-120 mg mer effektivt enn placebo (4).
Farag et al. sammenliknet FDA-godkjente doser av antidepressiva mot fibromyalgi med amitriptylin, som ikke er indisert ved fibromyalgi i USA. I grove trekk fant de litt ulik effekt av henholdsvis amitriptylin og duloksetin på de ulike symptomene ved fibromyalgi. Amitriptylin hadde størst effekt på søvn og livskvalitet, moderat effekt på fatigue, men liten smertedempende effekt. Duloksetin 120 mg hadde størst effekt mot smerter og depresjon (for sistnevnte hadde 60 mg tilsvarende effekt) (5).
Birkinshaw et al. undersøkte antidepressiva ved kroniske smerter generelt, men en tredjedel av de inkluderte studiene omhandlet fibromyalgi. Forfatterne oppsummerte bare evidens dersom det samlede pasientgrunnlaget i studiene utgjorde minst 200 pasienter. De fant at duloksetin var høyest rangert og ga en liten til moderat effekt på betydelig smertelindring (minst 50 % reduksjon), men også noe effekt på fysisk funksjon, søvn og livskvalitet ved kroniske smerter. Interessant nok fant de at 60 mg ga tilsvarende effekt som 120 mg. Amitriptylin ble lavt rangert med tanke på smertelindrende effekt. Forfatterne argumenterer for at duloksetin kan være førstevalget blant antidepressiva mot kroniske smerter og at høyere doser enn standarddosen (60 mg) ikke gir noen bedre effekt (6).
For å nyansere bildet noe, kan det nevnes at forfatterne av en UpToDate-artikkel foretrekker duloksetin ved alvorlig fatigue og/eller depresjon (1).
Kombinasjonsbehandling
I utgangspunktet er det sjeldent rasjonelt å kombinere legemidler med identisk eller svært lik virkning og farmakologisk profil. Som vist ovenfor, har amitriptylin og duloksetin sammenfallende virkning på serotonerge og adrenerge reseptorer. Men siden det kan være noe forskjell i reseptorselektivitet og effekt på andre reseptorer og det er vist til dels ulik effekt på smerter og andre fibromyalgisymptomer, kan en kombinasjon av amitriptylin og duloksetin i noen tilfeller være rasjonell.
UpToDate og BestPractice angir at kombinasjonsbehandling kan forsøkes ved suboptimal effekt av monoterapi og der monoterapien ikke har gitt betydelige bivirkninger (1, 2). Lavdose SNRI og lavdose amitriptylin er blant regimene som nevnes. Dosen bør være lavere enn normaldose for det enkelte legemiddelet, på grunn av additive effekter. Rent konkret nevner de en lav morgendose av duloksetin og en lav kveldsdose av amitriptylin (1, 2). Lavdose duloksetin er < 60 mg per dag, mens lavdose amitriptylin er < 25 mg per dag (6).
Som et generelt, farmakologisk behandlingsprinsipp ved fibromyalgi, bør man seponere ved uutholdelige bivirkninger eller ingen bedring etter en prøveperiode på 1-3 måneder (1) eller minst tre måneder (2).
Svakt økt risiko for serotonergt syndrom
Kombinasjon av flere legemidler med serotonerg effekt kan øke risikoen for serotonergt syndrom. Kombinasjon av TCA og SNRI kan gi en svakt økt, men ikke neglisjerbar, risiko for serotonergt syndrom, og ved eventuell kombinasjonsbruk bør pasienten gjøres oppmerksom på mulige symptomer (2).
Råd om aktuell pasient
Pasienten bruker nå 120 mg duloksetin daglig, som er høyere enn standarddosen på 60 mg daglig (6). Den ovennevnte evidensen peker i retning av at 60 mg kan gi lik effekt som 120 mg, og flere argumenterer for at man bør bruke lavere enn standarddoser ved kombinasjonsbehandling.
Vi tror derfor det vil være en fornuftig tilnærming å redusere og stabilisere duloksetindosen på for eksempel 60 mg. Siden også en dosereduksjon av SNRI kan gi seponeringsreaksjoner, kan det være fornuftig å gjøre dette over litt tid (for eksempel via 90 mg daglig i 1-2 uker). Når duloksetindosen (morgen) er stabilisert, kan man legge til 10-20 mg amitriptylin som kveldsdose (1). Dermed vil man både kunne revurdere effekten av duloksetin (som nå er 120 mg) og man vil lettere kunne vurdere effekten av å legge til amitriptylin. Sekundært kan man overveie å halvere duloksetindosen og starte med en lav amitriptylindose samtidig. Vi tror dette er et dårligere alternativ fordi man da ikke får testet om en reduksjon i duloksetindosen fører til mer symptomer, og det vil være vanskeligere å vurdere effekten av å legge til amitriptylin. Det vil i tillegg være vanskeligere å vurdere hva eventuelle bivirkninger skyldes (siden et tillegg teoretisk kan føre til «seponeringsreaksjoner» om det serotonerge eller noradrenerge «trykket» endres).
Referenser:- Goldenberg D, Kaplan M. Fibromyalgia: treatment in adults. Version 60.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. september 2025).
- Fibromyalgia. In: BMJ Best Practice. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 8. desember 2023).
- National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary. a) Amitriptyline, b) Duloxetine. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ (Lest: 29. september 2025).
- Alberti FF, Becker MW et al. Comparative efficacy of amitriptyline, duloxetine and pregabalin for treating fibromyalgia in adults: an overview with network meta-analysis. Clin Rheumatol 2022; 41(7): 1965–78.
- Farag HM, Yunusa I et al. Comparison of amitriptyline and US food and drug administration-approved treatments for fibromyalgia: a systematic review and network meta-analysis. JAMA Netw Open 2022; 5(5): e2212939.
- Birkinshaw H, Friedrich C et al. Antidepressants for pain management in adults with chronic pain: a network meta-analysis. Health Technol Assess 2024; 28(62): 1–155.