Frågedatum: 2025-11-19

RELIS database 2025; id.nr. 8297, RELIS Nord-Norge

Blandbarhet av ulike legemidler på forstøverapparat

Fråga: Henvendelse fra farmasøyt: RELIS har tidligere utredet blandbarhet av Mucomyst (acteylcystein), Atrovent (ipratropiumbromid) og Ventoline (salbutamol), blant annet i 2018 fra RELIS Sør-Øst og i 2016 fra RELIS Nord-Norge. Finnes det nyere dokumentasjon på følgende:

1. Kjemisk/fysisk stabilitet?
2. Eventuelt foretrukket rekkefølge av inhalasjoner dersom de ikke kan blandes?

Spørsmålet er kommet fra kirurgisk avdeling som benytter disse tre legemidlene i forbindelse med protokoll for raskere rekonvalesens etter kirurgi (ERAS-protokoll)

Sammanfattning: Forstøverbehandling med acetylcystein, ipratropiumbromid og/eller salbutamol er generelt aktuelt hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom. Blandbarhet av disse legemidlene undersøkt i en del studier og RELIS har også tidligere vist til at dette syntes å være aktuell tilnærming hos enkelte pasienter. Inhalasjonsvæskene synes å være kjemisk og fysisk stabile ved blanding.

Vi har ikke identifisert aktuell ERAS-protokoll hvor slik samtidig bruk av de aktuelle legemidlene beskrives. Dette et derfor etterspurt hos spørsmålsstiller.

Svar: Som spørsmålsstiller viser til har RELIS over en årrekke fått henvendelser om blandbarhet av inhalasjonsvæsker bestående av acetylcystein, salbutamol og ipratropiumbromid. Vi gjengir nedenfor utdrag fra et utvalg av disse.

I 2018 konkluderte RELIS med følgende (1):

Samtidig administrering av inhalasjonsvæsker med acetylcystein, ipratropiumbromid,salbutamol og budesonid på forstøver er ikke systematisk undersøkt. Basert på teoretiske vurderinger synes de fire inhalasjonsvæskene å være kjemisk kompatible dersom blandingen gis innen 30 minutter. Om dette er gjennomførbart i praksis, har vi ikke tatt stilling til. Pasientens effekt av behandlingen må uansett følges opp.

I 2016 konkluderte RELIS med dette (2):

Inhalasjonsvæsker med acetylcystein, salbutamol og ipratropiumbromid kan blandes direkte, men bør gis rett etter tilberedning. Det er ikke undersøkt om effekten av inhalert acetylcystein forbedres ved administrasjon etter bronkodilaterende legemidler. Vi har heller ikke funnet dokumentasjon for at risiko for bronkospasme reduseres ved å gi bronkodilatorer en tid før acetylcystein.

RELIS vurderte også lignende problemstilling i 2023 og 2011 (3, 4). I 2023 var det kun spørsmål om blandbarhet av salbutamol og acetylcystein, mens i 2011 var det spørsmål om ipratropiumbromid i tillegg. I 2023 identifiserte vi imidlertid en studie publisert i 2020 hvor forfatterne undersøkte kombinasjonen av salbutamol, ipratropiumbromid og acetylcystein. I utredningen er følgende angitt (3)::

Forfatterne undersøkte blant annet fysisk og kjemisk kompatibilitet ved blanding av en inhalasjonsvæske som inneholdt en kombinasjon av salbutamol og iprotropiumbromid med inhalasjonsvæske med acetylcystein. Det ble ikke observert utfelling eller fargeforandringer, og pH, osmolalitet og innholdsstoffer var stabile i 24 timer etter blanding. Forfatterne konkluderer derfor med at disse inhalasjonsvæskene er fysisk og kjemisk kompatible, og kan blandes og gis samtidig. Til tross for stabilitet i 24 timer anbefales det likevel at de brukes umiddelbart etter blanding av hensyn til risiko for kontaminering og bakterievekst.

I studien publisert i 2020 er Combivent, et kombinasjonsprodukt med salbutamol 3,0 mg og ipratropiumbromid 0,5 mg per 2,5 ml undersøkt for kompatibilitet med Flumimucil som inneholder 300 mg acetylcystein per 3 ml (5, vedlagt). I tillegg til det overnevnte undersøkte forfatterne også dråpestørrelse under forstøving. Forfatterne angir at dråpestørrelsen var stabil når de sammenlignet de respektive inhalasjonsvæskene hver for seg med blandingen (5). I tillegg ble de respektive legemidlene undersøkt etter metode for å anslå mengden legemiddel avgitt per minutt og total dose hos en voksen pasient. Her fant de at mengden/dosen av ipratropiumbromid, salbutamol og acetylcystein varierte med mindre enn 15 % når de ble gitt som blandingen sammenliknet med hver for seg, noe forfatterne konkluderer indikerer at blanding kan brukes i klinisk praksis og at det kan være tidsbesparende fra et pasientperspektiv (5).

Vi understreker at dette er en laboratorietest av kompatibilitet. Relevans for klinisk praksis må avgjøres av hva som vurderes som riktig behandling av den enkelte pasient.

Hva angis i de respektive preparatomtaler?
For ordens skyld viser vi kort til hva som per tid er angitt i de ulike preparatomtaler.

Mucomyst (6a): 1-3 ml inhaleres via forstøverapparat 3-4 ganger daglig. Når ca. 3/4 av dosen er brukt, fortynnes resterende mengde med like meget fysiologisk saltvann i forstøverapparatet, for å unngå konsentrasjonsøkning. Kan blandes direkte med bronkodilaterende inhalasjonsvæsker, for eksempel. Bricanyl (terbutalin) (6 a).

Ventoline 0,5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/m l:): Løsningen er bruksklar, men kan fortynnes med sterilt saltvann (0,9%) hvis ønskelig (6b).

Atrovent 0,125 mg/ml, 0,25 mg/ml, 0,5 mg/ml (6c): Inhalasjonsvæsken kan anvendes ufortynnet eller fortynnes med fysiologisk saltvann til ønsket volum. Endosebeholderen på 1 ml fortynnes med fysiologisk saltvann opp til et ferdig volum på 2-4 ml eller anvendes i kombinasjon med en beta-2-agonist. Atrovent inhalasjonsvæske i endosebeholdere skal ikke gis samtidig i samme nebulisator som dinatriumkromoglikat inhalasjonsvæske (6c).

Preparatomtalene til både Atrovent og Mucomyst angir altså (som nok godt kjent) at de respektive inhalasjonsvæskene kan blandes med bronkodilaterende beta-2-agonist, men det er ikke angitt at trippelblanding med alle tre kan benyttes. Som utredningene vi referer til i innledningen syntes dette likevel å være en relativt etablert praksis ved behandling av obstruktive lungesykdommer, og dette er også undersøkt i studier, eksempelvis den overnevnte studien fra 2020 (3). Som vi også viser til i flere av utredingene vil slik blanding, sammenlignet med å bruke legemidlene separat og etter hverandre kreve en kontinuerlig vurdering av oppnådd klinisk effekt hos pasienten. Eksempelvis brukes acteylcystein ofte færre ganger per dag og på annen indikasjon (slimløsende) enn ipratropiumbromid og salbutamol. I noen tilfeller kan en derfor se for seg at rekkefølgen kan ha betydning for hva som fungerer og er riktig behandling for den enkelte pasient.

Hva er ERAS?
En omtale fra 2011 i Norske kirurgers fagblad beskriver ERAS som følgende: «Enhanced Recovery After Surgery» (ERAS), «Fast-track surgery» og «Clinical Pathway» er benevnelser som brukes om en systematisering og optimalisering av et perioperativt pasientforløp. Slike spesialtilpassede pasientforløp er publisert for en lang rekke kirurgiske pasientgrupper og også for en del ikke-kirurgiske (7). I oppdaterte søk via nettsiden til ERAS Society har vi ikke identifisert spesifikk omtale av de aktuelle legemidlene i forbindelse med lungekirurgi eller andre lungeprosedyrer (8, 9). Den siste protokollen vedrørende lungekirurgi syntes å være publisert i 2018. Vi har derfor etterspurt spesifikk protokoll fra spørsmålsstiller for å eventuelt kunne vurdere hva som angis om bruksmønster.

Det kan imidlertid generelt nevnes er at pasienter med kronisk obstruktive lungesykdommer kan ha risikofaktorer for postoperative komplikasjoner som krever strukturert planlegging (9). Oppslagsverket UpToDate angir eksempelvis at hos pasienter med slik sykdom så bør en preoperativt se til at medikamentell behandling er optimalisert for å sikre best mulig baseline funksjonsnivå. Utvalgte lungefunksjonstester kan også være aktuell å gjennomføre. Rent medikamentelt nevnes det eksempelvis at dersom det er behov for intubasjon kan det hos pasienter med astma være aktuelt å administrere beta-2-agonist før intubasjon, men også under anestesi (10).

1. RELIS database 2018; spm.nr. 10871, RELIS Sør-Øst (www.relis.no)
2. RELIS database 2016; spm.nr 4449, RELIS Nord-Norge (www.relis.no)
3. RELIS database 2023; spm.nr. 7275, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
4. RELIS database 2011 ; spm.nr. 6775, RELIS Vest. (www.relis.no)
5. Zhang R, Hu J et al. Aerosol characteristics and physico-chemical compatibility of Combivent® (containing salbutamol and ipratropium bromide) mixed with three other inhalants: budesonide, beclomethasone or N¤acetylcysteine. Pharmaceutics 2020; 12(1): 78.
6. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) a) Mucomyst, b) Ventoline, c) Atrovent. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 17. november 2025)
7. Larssen, K. Norsk kirurgisk forening. To i boks, to gjenstår. www.kirurgen.no. (Publisert: 3. august 2011)
8. Enhanced Recovery After Surgery (ERAS. https://erassociety.org. (Lest: 17. november 2025)
9. Batchelor TJP, Rasburn NJ et al. Guidelines for enhanced recovery after lung surgery: recommendations of the Enhanced Recovery After Surgery (ERAS®) Society and the European Society of Thoracic Surgeons (ESTS). Eur J Cardiothorac Surg 2019; 55(1): 91-115.
10. Smetana GW, Pfeifer K. Strategies to reduce postoperative pulmonary complications in adults. Version 42.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 28. mai 2025).