Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


NSAIDs og varighet av inflammasjon og tilheling i muskel- og skjelettsystemet



Fråga: Henvendelse fra farmasøyt: Det finnes en oppfatning blant enkelte helsepersonell at NSAIDs har en antiinflammatorisk effekt som kan bidra til å redusere eller fjerne inflammasjon i muskel- og skjelettsystemet. Dette har ført til spørsmål om forskjeller i antiinflammatorisk effekt mellom ulike NSAID-preparater, og hvilke virkestoff som bør foretrekkes ved inflammasjon i strukturer som bursa, sener og ledd. RELIS har tidligere vurdert lignende problemstillinger og konkludert med at NSAIDs primært gir symptomlindring, men ikke kurerer selve inflammasjonen. Det etterspørres nå om nyere forskning har endret kunnskapsgrunnlaget: Kan NSAIDs forkorte varigheten av inflammasjon, utover symptomlindring? Finnes evidens for at NSAID-bruk kan forsinke tilheling og forlenge skadetid? Har det kommet data om doseavhengige eller virkestoff-spesifikke forskjeller?

Sammanfattning: Det foreligger ingen evidens for at NSAIDs forkorter varigheten av inflammasjon utover symptomlindring. Effekten er primært analgetisk og reduserer hevelse, men påvirker ikke den underliggende patologiske prosessen. Når det gjelder tilheling, indikerer dyre- og laboratoriestudier at NSAIDs, særlig ved langvarig bruk og høye doser, kan hemme ben- og seneheling, mens kliniske data tyder på at kortvarig bruk (≤ 1–3 uker) har minimal klinisk betydning. Det er imidlertid behov for flere velkontrollerte studier for å avklare NSAIDs’ effekt på tilheling, inflammasjonsvarighet og eventuelle dose- eller virkestoffavhengige forskjeller.

Svar: Vi har ikke funnet at det er tilkommet ny dokumentasjon som tilsier at NSAIDs har kurativ effekt på inflammatoriske tilstander i strukturer som bursa, sener og ledd. Det er med andre ord ingen dokumentasjon for at NSAIDs fjerner årsaken til betennelsen eller stopper sykdomsutvikling.

Symptomlindring
Ved inflammasjon øker produksjonen av prostaglandiner via COX-enzymer. Prostaglandiner sensibiliserer nociseptorer, slik at smertereseptorene reagerer sterkere på stimuli og gir økt smertefølsomhet. I tillegg fremmer prostaglandiner vasodilatasjon og økt vaskulær permeabilitet, noe som øker blodgjennomstrømningen og fører til ødem i det affiserte området. Denne væskeansamlingen øker trykket på omkringliggende strukturer og nerveender, hvilket ytterligere forsterker smerteopplevelsen (1–3).

NSAIDs hemmer COX-enzymer og dermed prostaglandinsyntesen, noe som reduserer vasodilatasjon og kapillær permeabilitet, og dermed hevelse. Samtidig dempes nociseptorsensibilisering, hvilket gir mindre smerte (4). Indirekte kan dette gi bedre funksjon ved å redusere smerte og stivhet, og dermed økt bevegelighet og toleranse for aktivitet.

Påvirkning på tilheling
Bekymringene om NSAIDs og tilheling gjelder hovedsakelig ben og sene, og er i stor grad basert på dyre- og laboratoriestudier. Dyremodeller har vist at både tradisjonelle NSAIDs og selektive COX-2-hemmere kan hemme ben - og seneheling, særlig ved langvarig og tidlig bruk. Kliniske data er begrenset og av lav kvalitet (5-6).

Bentilheling En meta-analyse publisert i 2024 inkluderte 20 observasjonsstudier med over 520 000 pasienter og undersøkte sammenhengen mellom NSAID-bruk og bentilheling. Av disse rapporterte 16 studier ujusterte odds ratioer, mens kun fire studier – med til sammen 330 437 pasienter – rapporterte justerte odds ratioer. I den justerte analysen ble det ikke funnet noen statistisk signifikant forskjell mellom NSAID-brukere og ikke-brukere (OR = 1,11; 95 % CI: 0,99–1,23). Den ujusterte analysen viste derimot en assosiasjon mellom NSAID-bruk og økt risiko for non-union (manglende benheling) eller forsinket tilheling (OR = 1,73; 95 % CI: 1,15–2,60).

Studien har flere begrensninger: Det lave antallet studier med justerte data gjør det umulig å gjennomføre en robust vurdering av publikasjonsbias, og kvalitetsvurderingen (Newcastle–Ottawa Scale) indikerer at studiene samlet sett hadde moderat kvalitet. Manglende informasjon om NSAID-type, dosering og varighet, samt betydelig heterogenitet mellom studiene, øker usikkerheten ytterligere. Forfatterne viser til tidligere studier som antyder at kortvarig bruk (perioperativt eller < 3 uker) sannsynligvis ikke påvirker bentilheling, mens langvarig bruk (> 3 uker) etter fraktur eller kirurgi kan være assosiert med økt risiko for non-union. Meta-analysen konkluderer med at NSAID-bruk trolig har minimal klinisk betydning for bentilheling, men anbefaler forsiktighet ved langvarig behandling og høye doser, spesielt hos voksne. Kortvarig bruk for smertekontroll anses som trygt (5).

AAFP (American Academy of Family Physicians) anbefalte i 2022 å begrense NSAID-bruk til mindre enn tre dager i den akutte fasen etter fraktur, som en forsiktighetsregel for å redusere risikoen for non-union og forsinket tilheling. Denne anbefalingen er konservativ og ikke direkte evidensbasert (7). Metodebok for ortopedi angir at «NSAID kan brukes de første 1–2 ukene i smertebehandlingen ved ferske frakturer, men bør unngås ved pseudoartrose i lange rørknokler», hvilket innebærer at kortvarig bruk (inntil 1–2 uker) anses akseptabelt (8).

Sener To randomiserte kontrollerte (RCT) studier har evaluert effekten av ibuprofen etter artroskopisk rotatorcuff-reparasjon. Begge studier rapporterte at ibuprofen (1200 mg/døgn i to uker postoperativt) ga effektiv smertelindring og redusert opioidbruk, uten økt risiko for re-ruptur eller svekket tilheling ved langtidsoppfølging (12–24 måneder) (9–10). En meta-analyse fra 2023, som inkluderte disse to studiene samt to ytterligere RCT-er (én med ketorolac: én intravenøs dose intraoperativt + 10 mg peroralt hver 6. time i tre dager, og én med celecoxib: 400 mg preoperativt + 200 mg to ganger daglig i tre uker), fant ingen signifikant forskjell i risiko for re-ruptur mellom NSAID- og kontrollgruppene (OR 1,29; 95 % CI: 0,18–9,10). Det brede konfidensintervallet indikerer imidlertid lav presisjon og stor usikkerhet rundt estimatet. Det ble videre gjort en subruppeanalyse der inklusjon av celecoxib i NSAID‑armen var assosiert med høyere re‑rupturrate sammenlignet med bruk av kun ikke‑selektive NSAIDs (ibuprofen og ketorolac) (p < 0,01). Manglende rapportering av konfidensintervall og odds ratio for subgruppene, samt få studier og lav statistisk styrke, gjør at dette funnet bør tolkes med forsiktighet (11).

En RCT fra 2021 undersøkte effekten av kortvarig NSAID-behandling ved tidlig akillestendinopati. Deltakerne fikk naproksen 500 mg to ganger daglig i 7 dager, kombinert med fysikalsk rehabilitering, og ble sammenlignet med rehabilitering alene. Gruppen som fikk NSAID opplevde ikke (betydelig) symptombedring sammenliknet med gruppen som fikk fysikalsk rehabiltering alene. Bildediagnostikk viste ingen strukturelle endringer (12).

En RCT fra 2017 undersøkte effekten av kortvarig NSAID-behandling ved kronisk akillestendinopati. Deltakerne fikk ibuprofen 600 mg tre ganger daglig i én uke. Studien viste ingen effekt på senens genuttrykk, smerte eller funksjon (13).

Bursa
Vi har ikke funnet publiserte studier som dokumenterer at NSAIDs påvirker tilhelingen av bursa. Ifølge UpToDate anbefales NSAIDs primært som symptomlindring ved bursitt, vanligvis i form av en kur på én til to uker. COX-2-hemmere kan være å foretrekke hos pasienter med økt risiko for gastroduodenal toksisitet. For pasienter med relative kontraindikasjoner mot systemiske NSAIDs kan topikale preparater være et alternativ (14). Norsk elektronisk legemiddelhåndbok gir differensierte anbefalinger for NSAID-bruk ved bursitt, avhengig av om tilstanden er akutt eller kronisk, og lokalisasjon (15).

Referenser:
  1. Bjorkman DJ. The effect of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs on prostaglandins. Am J Med 1998; 105(1B): 8S-12S.
  2. Ricciotti E, FitzGerald GA. Prostaglandins and inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011; 31(5): 986-1000.
  3. Ochroch EA, Mardini IA et al. What is the role of NSAIDs in pre-emptive analgesia? Drugs 2003; 63(24): 2709-23.
  4. Rang and Dale's Pharmacology E-Book, 9th ed. Elsevier; 2018. Kapittel 27. Anti-inflammatory and immunosuppressant drug, s.750-753. ProQuest Ebook Central, https://ebookcentral-proquest-com.mime.uit.no/lib/tromsoub-ebooks/detail.action?docID=5651288.
  5. Chuang PY, Yang TY et al. Do NSAIDs affect bone healing rate, delay union, or cause non-union: an updated systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne) 2024; 15: 1428240.
  6. Duchman KR, Lemmex DB et al. The effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on tendon-to-bone healing: a systematic review with subgroup meta-analysis. Iowa Orthop J. 2019; 39(1): 107-19.
  7. Mullen R, Cogburn J et al. NSAID use and effects on bone healing. Am Fam Physician. 2022; 106(5): 578-79. https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2022/1100/fpin-nsaids-bone-healing.html
  8. Metodebok. Ortopedi. Bruddtilheling - negative faktorer https://metodebok.no/ (Sist oppdatert: 14. oktober 2022).
  9. Oh JH, Seo HJ et al. Do selective COX-2 inhibitors affect pain control and healing after arthroscopic rotator cuff repair? a preliminary study. Am J Sports Med 2018; 46(3): 679-86.
  10. Tangtiphaiboontana J, Figoni AM et al. The effects of nonsteroidal anti-inflammatory medications after rotator cuff surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Shoulder Elbow Surg 2021; 30(9): 1990-997.
  11. Seah SJS, Yeo MHX et al. Non-selective nsaids do not increase retear rates post-arthroscopic rotator cuff repair: a meta-analysis. J ISAKOS 2023; 8(4): 216-26.
  12. Malmgaard-Clausen NM, Jørgensen OH et al. No additive clinical or physiological effects of short-term anti-inflammatory treatment to physical rehabilitation in the early phase of human achilles tendinopathy: a randomized controlled trial. Am J Sports Med 2021; 49(7): 1711-720
  13. Heinemeier KM, Øhlenschlæger TF et al. Effects of anti-inflammatory (NSAID) treatment on human tendinopathic tissue. J Appl Physiol (1985) 2017; 123(5): 1397-405.
  14. Gillespie H. Bursitis: Clinical manifestations, diagnosis, and management. Version 8.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 24. oktober 2024).
  15. Norsk elektronisk legehåndbok. Bursitt. https://legehandboka.no/