Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Krystallfiolett ved behandling av infisert eksem



Fråga: En lege har noen spørsmål i forbindelse med bruk av krystallfiolett ved infisert eksem. Hva vet man om karsinogenisiteten ved lokal applikasjon, risikoen for nekrose i hud, risikoen ved bruk i åpne sår og ved bruk på små barn? Bør en være tilbakeholden med krystallfiolett og kanskje i større grad bruke omslag med kaliumpermanganat, klorheksidinløsning eller Alsol væske?

Svar: RELIS har tidligere utredet dokumentasjon for bruk av krystallfiolett mot infisert eksem, og deler av denne utredningen gjengis her:

"Krystallfiolett (også kalt gentian violet og metylrosanilin) er et fargestoff med antiseptisk effekt til bruk mot overflatiske infeksjoner. Det er beskrevet effekt mot enkelte grampositive bakterier, som stafylokokker, og mot sopper som Candida, Epidermophyton, Cryptococcus, Trichophyton, samt Geotrichum candidum. Det er enkelte rapporter om effekt mot meticillinresistente Staphylococcus aureus. Antimikrobiell aktivitet er størst ved pH over 6.

Krystallfiolett har vært brukt ved overflatiske bakterielle hudinfeksjoner, ved soppinfeksjoner og ved blandingsinfeksjoner av sopp og bakterier. Effekt på S. aureus-kolonisert eksem er undersøkt i en relativt ny studie, men sammenhengen mellom effekt, konsentrasjon og bivirkninger ser ikke ut til å være systematisk dokumentert. I den aktuelle studien appliserte man en oppløsning av 0,3 % vandig krystallfiolett 4 ganger daglig på enkelte eksemflekker samt på frisk hud hos 11 pasienter. Man fant signifikant effekt på tettheten av S. aureus i den perioden krystallfiolett ble applisert, men verdiene steg raskt tilbake til utgangspunktet etter avsluttet behandling.

På sine lister over essensielle legemidler angir Verdens Helseorganisasjon at en 0,5 % oppløsning av krystallfiolett kan brukes ved impetigo. Styrken på oppløsninger beskrevet i litteraturen ligger gjerne på 0,25-0,5%, men det er også noen referanser til høyere eller lavere konsentrasjoner. Generelt tilrådes det å unngå konsentrasjoner på 1 % eller mer på grunn av bivirkningsrisikoen (1)."

Nedenfor følger en gjennomgang av de spesifikke spørsmålene:

Karsinogenisitet
Det er vist in vitro at krystallfiolett kan gi brudd i DNA, men dette kunne ikke bekreftes i en in vivo studie av samme forfatter. En annen studie viste at krystallfiolett er mutagent overfor noen bakteriestammer, og at det har svak mutagen aktivitet overfor mammalske celler. Samme forfatter konkluderer med at krystallfiolett kan virke karsinogent ved å indusere brudd i DNA. I tillegg har andre trifenylamin fargestoffer blitt klassifisert som kreftfremkallende for både dyr og mennesker (2).

I en studie hvor mus fikk krystallfiolett i doseområdet 0-600 ppm i foret over 24 måneder fant forfatterne en sammenheng mellom økende dose og økt mortalitet av leverkreft, økt prevalens av leverkreft og tid til sykdomsdebut. Det ble samtidig funnet celleforandringer i urinblære og uterus (2). En studie med rotter viste økt insidens av folikulær celleadenokarsinom i tyreoidkjertelen og hepatocellulær adenom hos både han- og hunrotter, samt mononukleær celleleukemi hos hunrotter (3,4).

RELIS har ikke funnet studier som viser sammenheng mellom lokal eller systemisk bruk av krystallfiolett og kreft hos mennesker.

Hudnekrose
Krystallfiolett er hudirriterende og kan gi nekrose, spesielt på tørr og tynn hud. Risiko for utvikling av nekrotisk vev øker med økende dosering og brukstid (5). En artikkel beskriver tre tilfeller hvor bruk av vandig krystallfiolettoppløsning førte til smertefulle nekrotiske hudreaksjoner. I det ene tilfellet førte bruk av en løsning med 0,5 % krystallfiolett og 0,5 % hydrokortison til nekrotisk hudreaksjon på skrotum. I ett annet tilfelle fikk et syv måneder gammelt barn nekrotisk hudreaksjon etter bruk av 1 % krystallfiolettoppløsning mot bleieutslett, og i det siste tilfellet fikk en kvinne ulcerasjon på slimhinnen i vulva etter bruk av 1 % krystallfiolettoppløsning mot vaginitt og vulvitt. Forfatterne angir at de har observert flere tilfeller av hudnekroser på hudfoldene under brystet, genitalia (både hos menn og kvinner), glutealfolden og på tærne hos pasienter som har brukt 1 % vandig krystallfiolettoppløsning. De samme forfatterne utførte et eksperimentelt forsøk på to frivillige personer og fem marsvin, og fant nekrotisk hudreakasjoner etter bruk av 1 % krystallfiolett på "strippet" hud. De advarer om at hudreaksjonene feilaktig kan tolkes som forverring av hudlidelsen som krystallfiolettløsningen opprinnelig ble brukt mot (6).

Søk i EMbase og PubMed har gitt referanser til nyere kasuistikker om hudnekrose etter bruk av krystallfiolett, men disse er ikke publisert i engelskspråklige tidsskrifter (7,8).

Bruk i åpne sår
Det foreligger ikke data om systemisk absorpsjon etter topikal bruk, men absorpsjonen gjennom skadet hud er etter all sannsynlighet større enn ved bruk på inntakt hud. Studier fra 70-tallet har vist at lave konsentrasjoner av krystallfiolett kan virke vevsirriterende og forsinke sårtilhelingen (9).

Department of Health i Storbritannia (DHSS) har på bakgrunn av data om karsinogenisitet i dyrestudier pålagt restriksjoner for bruk av krystallfiolett. DHSS anbefaler at krystallfiolett ikke skal brukes på slimhinner eller åpne sår, men kun på uskadet hud (4).

Bruk på små barn
RELIS har ikke funnet noen spesifikke anbefalinger vedrørende topikal bruk av krystallfiolett hos barn.

ALTERNATIVE BEHANDLINGSFORMER

Kaliumpermanganat
Kaliumpermanganat virker oksiderende og har uttørrende, adstringerende og desinfiserende effekt. Kaliumpermanganat har et bredt antimikrobielt spektrum, og virker på vegetative bakterier, sopp og virus i konsentrasjoner på 0,001-1,0 % (5,10). Ved lengre tids bruk foreligger risiko for uttørking av huden. Hudnekroser er en sjelden bivirkning (5). RELIS har ikke funnet data på absorpsjon av kaliumpermanganat gjennom inntakt hud. En vurdering basert på de kjemiske egenskapene til de enkelte ionene i saltet sammen med lang brukserfaring i forbindelse med eksembehandling, gir holdepunkter for at risikoen for systemisk reaksjon som følge av absorpsjon gjennom hud er liten (11).

Kaliumpermanganat har vist svak mutagen effekt i en bakteriemodell og økt mutasjonsfrekvens i et plasmid som ble dyrket i en cellekultur fra apenyrer. RELIS har ikke funnet in vivo studier på dyr som viser karsinogenisitet, eller data som tyder på at kaliumpermanganat har karsinogen effekt på humane celler (12).

Alsol væske
Alsol væske inneholder aluminiumacetotartrat, som virker adstringerende (13). Preparater med aluminiumacetotartrat ser ut til å ha pH rundt 4, noe som kan ha betydning for eventuell antibakteriell effekt (14,15). En annen aluminiumforbindelse, aluminium acetat som brukes ved øreinfeksjon, ser ut til å ha antibakteriell effekt overfor flere ulike bakterier, og det angis at effekten trolig delvis skyldes lav pH i bruksløsningene (16). RELIS har funnet lite engelskspråklig litteratur om aluminiumacetotartrat, men det virker som også aluminiumacetotartrat har blitt brukt mot øreinfeksjoner (13,17). En kilde angir at aluminiumacetotartrat har svak antibakteriell effekt, spesielt mot psudomonas, men det oppgis ingen referanse for denne påstanden (18). Sjeldne tilfeller av kontaktallergi ved bruk av aluminiumforbindelser, deriblant aluminiumacetotartrat, er rapportert (19).

Klorheksidin
Klorheksidin er et kationisk biguanid, med optimal effekt ved pH 5,5-7. Klorheksidin egner seg godt til huddesinfeksjon, da det har rask effekt og reduserer antall transiente bakterier på huden med 99-99,99 % i løpet av 15-30 sekunder. Permanente bakterier reduseres med 70-80 % etter én applikasjon, og effekten kan økes ved gjentagelse eller kombinasjon med alkohol. Effekten hemmes av såper og andre anionske forbindelser (vaskemidler og hudkremer) (10).

Klorheksidin har forholdsvis smalt antibakterielt spekter, med best effekt på grampositive bakterier. Enkelte gramnegative bakterier, spesielt Proteus, Providencia og Pseudomonas kan være resistente. Klorheksidin har effekt på lipofile virus, bl.a. mange luftveisvirus, herpesvirus, cytomegalovirus og HIV. Det er relativt lite aktivt mot sopp og har ingen effekt på bakteriesporer ved romtemperatur (10).

Klorheksidin absorberes i liten grad fra huden, men det finns enkelte rapporter på perkutan absorpsjon hos spedbarn og nyfødte. Bivirkninger som følge av topikal absorpsjon hos disse barna er ikke rapportert. Klorheksidin gir lite hudirritasjon og allergiske reaksjoner, men enkelte tilfeller av anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner etter topikal bruk er beskrevet (10,13,20).

Valg av behandlingsform
På hjemmesiden til Rikshospitalet ligger det en pasientveileder for behandling av infisert eksem, datert 2004. Her omtales kaliumpermanganatbad, pensling med krystallfiolettoppløsning, omslagsbehandling med Alsol væske, samt bruk av bakteriedrepende kremer. Ingen av behandlingsalternativene blir anbefalt fremfor de andre (21).

RELIS har funnet en studie hvor klorheksidin og kaliumpermanganat er sammenlignet med hensyn til effekt og toleranse hos 20 barn (5 mnd - 9 år) med atopisk dermatitt som også ble behandlet med topikal desonid. Etter syv dagers behandling viste begge behandlingsgruppene klinisk forbedring uten noen signifikant forskjell mellom gruppene. Begge behandlingsformene ble godt tolerert, men to pasienter som brukte kaliumpermanganat og én pasient som brukte klorheksidin fikk hudirritasjon. Skyllevæsken ble dyrket og bakterietettheten (Staphylococcus aureus) målt før og etter behandlingsperioden på syv dager. Bakterietettheten var redusert i begge behandlingsgruppene, med størst nedgang hos dem som hadde brukt klorheksidin. Sammenlignet med pasientene som hadde brukt kaliumpermanganat var forskjellen ikke signifikant. Forfatterne spekulerer i hvorvidt forskjellen mellom behandlingsgruppene hadde vært signifikant med større antall forsøkspersoner. I en parallell in vitro studie ble bakterieprøver fra barna tilsatt klinisk relevante fortynninger av klorheksidin eller kaliumpermanganat, og nedgangen i antall bakterier (Staphylococcus aureus) ble målt. I denne studien ga klorheksidin større reduksjon i antall bakterier enn kaliumpermanganat (22). Resultatene fra denne studien bør imidlertid tolkes med varsomhet da fremstillingen gjør det vanskelig å finne ut nøyaktig hvordan studien er utført. Resultatene er også fremstilt på en uklar måte.

RELIS har ikke funnet ytterligere artikler som sammenligner effekten og toleranse ved bruk av de ovenfor angitte behandlingsalternativene mot infisert eksem. Vi har heller ikke funnet noen kilder som anbefaler et av de angitte behandlingsalternativene fremfor noen av de andre.

Konklusjon
Krystallfiolett er vist å være karsinogent i dyreforsøk, men RELIS har ikke funnet studier som viser sammenheng mellom lokal eller systemisk bruk av krystallfiolett og kreft hos mennesker. Vi har ikke funnet noen direkte frarådninger om topikal bruk av krystallfiolett, men helsemyndighetene i Storbritannia anbefaler bruk bare på uskadet hud. Tilfeller av hudnekrose er observert på hudfoldene under brystet, genitalia (både hos menn og kvinner), glutealfolden og på tærne hos pasienter som har brukt 1 % vandig krystallfiolettoppløsning. Det vil være tilrådelig å brukte lavere konsentrasjoner på disse hudområdene.

RELIS har ikke funnet noen spesifikke anbefalinger på noen av de gitte behandlingsalternativene fremfor de andre.

Referenser:
  1. RELIS database 2004; spm.nr. 2383, RELIS Sør. (www.relis.no)
  2. RELIS database 2000; spm.nr. 179, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  3. Littlefield NA, Gaylor DW. Chronic toxicity/carcinogenicity studies of gentian violet in fisher 344 rats: two-generation exposure. Food Chem Toxic 1989; 27: 239-47.
  4. Drinkwater P. Gentian Violet - Is it safe? Aust NZ J Obstet Gynaecol 1990; 30: 65-6.
  5. RELIS database 1996; spm.nr. 244, RELIS Vest. (www.relis.no)
  6. Björnberg A, Mobacken H. Necrotic skin reactions caused by 1% gentian violet and brilliant green. Acta Derm Venerol (Stockh). 1972; 52: 55-60.
  7. Suzuki T, Ushiyama T. Scrotum injury due to pyoktanin (abstrakt, artikkel på japansk). Jpn J Clin Urol 1998; 52(13): 1031-33.
  8. Rinne D. Necrotic skin reactions after application of pyoctanin (abstrakt, artikkel på tysk). H G Z Hautkr 2000; 75(4): 252.
  9. Mobacken H. Gentian violet and wound repair. J Am Acad Dermatol 1986; 15: 1303.
  10. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (22.03.2005).
  11. RELIS database 2002; spm.nr. 529, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  12. RELIS database 2003; spm.nr. 551, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  13. Sweetman S (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (29.03.2005).
  14. Läkemedelsverket. Preparatomtale (SPC) ACO Alsollösning. http://www.mpa.se/spc_pil/pdf/vumspc/ACO_Alsollosning.pdf. (Sist endret: 23.04.2003).
  15. Norges Apotekerforening. Omslagsvann NAF liniment. http://www.apotek.no/sw7064.asp.
  16. Kashiwamura M et al. The efficacy of Burow`s solution as an ear preparation for the treatment of chronic ear infections. Otol Neurotol 2004; 25: 9-13.
  17. Mylanus EAM et al. The choice of ear drops in chronic otorrhoea (abstrakt, artikkel på tysk). Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144(26): 1261-6.
  18. Plastikkirurgiska kliniken, Adademiska sjukhuset i Uppsala, 2004. Brännskadekompendium. http://www.uas.se/upload/BRIVA/dokument/Brsk-kompendium_Webb.pdf
  19. O`Driscoll J B et al. Contact sensitivity to aluminium acetate eardrops. Contact Dermatitis 1991; 24: 156-7.
  20. Klasco RK (Ed): Chlorhexidine (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (29.03.2005).
  21. http://avd.rikshospitalet.no/hps/pasientinformasjon/behandlingingiserteksem.asp
  22. Stalder JF et al. Comparative effects of two topical antiseptics (chlorhexidine vs KMnO4) on bacterial skin flora in atopic dermatitis. Acta Derm Venereol (Stockh) 1992; Suppl.176: 132-4.