Lorazepam vs andre benzodiazepiner
Fråga: Fra lege i psykiatrien:
Lokalt hos oss er det i akuttpsykiatriske sammenhenger forut for min tid her allerede blitt etablert en praksis om å bruke Rativor (lorazepam) i kombinasjon med Sobril (oksazepam)/Valium (diazepam) som bolus kveldstid for å slå ut de tyngste psykiatriske problemstillingene. Lorazepam foretrekkes tidvis i monoterapi i tunge psykiatriske problemstillinger med mye angst.
Mitt spørsmål er delt;
1) Finnes det et rasjonale for å kombinere to forskjellige benzodiazepiner slik nevnt over?
2) Kostnadsmessig er lorazepam utfordrende for mange av pasientene våre å bruke ved utskrivelse.
Preparatet koster per tiden nesten 10x prisen av eksempelvis alprazolam i ekvipotente doser. Er det fra et samfunnskostnadsperspektiv i så måte mer rasjonelt å bruke alprazolam? Er de sammenlignbare effektmessig? Hva med risiko for avhengighet?
Sammanfattning: Vi mener det som regel ikke er grunn til å kombinere ulike benzodiazepiner. Lorazepam har ingen egentlige fortrinn fremfor andre benzodiazepiner, i alle fall ved gjentatt dosering. Diazepam gir raskt innsettende effekt og er best egnet for nedtrapping på grunn av lang halveringstid. Kostnadsmessig er diazepam gunstig.
Alprazolam bør unngås.
Svar: Bare unntaksvis er det hensiktsmessig å kombinere legemidler med lik virkningsmekanisme. Alle benzodiazepiner virker ved å binde til GABA-A-reseptoren slik at GABAs hemmende effekt på sentralnervesystemet øker. Farmakologisk/farmakodynamisk er det ikke mulig å sikkert dele inn ulike benzodiazepiner etter angstdempende eller sederende egenskaper (1). Bruk av flere benzodiazepiner samtidig gir ikke tilleggseffekt, og det er større fare for respirasjonsdepresjon. Farmakokinetiske egenskaper har en viss betydning. Legemidler med med kort halveringstid har ofte raskere innsettende effekt, men siden de elimineres raskt vil de raskere utløse abstinens og være uegnet til nedtrapping. For legemidler som skal krysse blod-hjernebarrierern er fettløselighet viktig. Diazepam er mer fettløselig enn lorazepam og alprazolam, og kan derfor gi svært hurtig effekt til tross for lang halveringstid (2).
Ved kontinuerlig bruk av benzodiazepiner, uansett type, er det stor risiko for utvikling av toleranse, avhengighet og abstinens. Veilederen til Helsedirektoratet for vanedannende legemidler angir at behandlingsvarigheten med benzodiazepiner eller benzodiazepinlignende legemidler bør være så kort som mulig, maksimalt fire uker (3).
Retningslinjer nevner benzodiazepiner alene eller i kombinasjon med antipsykotika som aktuell behandling ved akutt agitasjon, men ikke kombinasjoner av benzodiazepiner (4).
Lorazepam
Lorazepam er har kort til middels halveringstid, men administrasjonsformen er relevant. Parenteral lorazepam er rapportert til å ha en halveringstid på 14 timer, sublingualt 11 timer og peroralt 8 timer (5). Det er motstridende dokumentasjon på om lorazepam har noen fordeler fremfor andre benzodiazepiner ut over relativt raskt innsettende effekt. En studie har vist at lorazepam gir mindre sedasjon enn midazolam (4). Selv om effekten av lorazepam tar lenger å sette inn enn diazepam på grunn av langsommere transport over blod-hjernebarrieren, kan effekten av en enkeltdose vare lenger fordi lorazepam i mindre grad enn diazepam redistribueres fra hjernen til annet fettvev i kroppen (2).
Alprazolam
På grunn av kort halveringstid har alprazolam relativt raskt innsettende effekt (1). Dette, sammen med en potent virkning (effekt per milligram) bidrar til at det er et attraktivt rusmiddel. Det gir raskere toleranse og avhengighet enn mer langtidsvirkende benzodiazepiner (5).
Kort halveringstid og manglende aktive metabolitter gjør alprazolam er lite egnet for nedtrapping etter lang tids bruk. Bytte til mer langtidsvirkende benzodiazepin anbefales, noe som kan være utfordrende på grunnalprazolams potens og raske fall i serumkonsentrasjon. Alprazolam kan derfor regnes som det mest problematiske benzodiazepinet når det gjelder avhengighet og problemer med seponering, og bør unngås brukt i klinisk praksis.
Nedtrapping av benzodiazepiner
Dersom det ikke er mulig å avslutte benzodiazepiner etter lang tids bruk, anbefales lang tids nedtrapping med et preparat med lang halveringstid. Det vil gi mer stabil serumkonsentrasjon og mindre fare for akutte abstinensreaksjoner (1,6).
Diazepam er spesielt egnet for nedtrapping på grunn av en halveringstid på 24-48 timer, med aktive metabolitter (blant annet oksazepam (Sobril) og desmetyldiazepam) som gir en total halveringstid på opp mot 200 timer (1). Pasientens bruk av benzodiazepiner regnes om til diazepamekvivalenter. Det finnes flere kilder for omregning av ekvivalens. Ifølge benzoinfo.org tilsvarer 1 mg alprazolam 20 mg diazepam, og 1 mg lorazepam 5-10 mg diazepam (7). Vær oppmerksom på at det er individuelle forskjeller, og at pasienten må observeres med tanke på oversedasjon. Ofte kan det være hensiktsmessig å starte med en lavere dose enn det som angis i konverteringstabeller mellom ulike benzodiazepiner.
Diazepam er langt billigere enn både alprazolam og lorazepam.
Referenser:- Soyka M. Treatment of benzodiazepine dependence. N Engl J Med 2017; 376(24): 2399-400.
- Helsedirektoratet (2021). Nasjonal veileder for vanedannende legemidler. 7. Benzodiazepiner og benzodiazepinlignende legemidler. https://www.helsedirektoratet.no/veiledere/vanedannende-legemidler (Sist oppdatert: 19. oktober 2021).
- Zaman H, Sampson SJ et al. Benzodiazepines for psychosis-induced aggression or agitation. Cochrane Database Syst Rev 2017; 12(12): CD003079.
- Caille G, Spenard J et al. Pharmacokinetics of two lorazepam formulations, oral and sublingual, after multiple doses. Biopharm Drug Dispos. 1983;4 (1): 31-42.
- Brunner E, Chen CA et al. Joint clinical practice guideline on benzodiazepine tapering: Considerations when risks outweigh benefits. J Gen Intern Med 2025; 40(12): 2814-59.
- Benzoinfor.org. Benzodiazepine equivalency table. https://www.benzo.org.uk/bzequiv.htm (Oppdatert april 2007)