Frågedatum: 2005-07-21

RELIS database 2005; id.nr. 928, RELIS Nord-Norge

Beregning av halveringstid og doseringsregime for aminoglykosider

Fråga: Spørsmålstiller ønsker å vite hvordan man beregner halveringstid på grunnlag av topp- og bunnspeilmålinger, får videre å beregne doseringsinterval og dose.

Svar: Eliminasjonen av aminoglykosider følger 1. ordens kinetikk. Konsentrasjonen etter et gitt tidspunkt kan illustreres ved bruk av en en kompartments modell og regnes ut ved hjelp av formelen


(I) C_t = C₀ x e^-kt


,der t er tiden mellom C₀ og C_t og k er eliminasjonskonstanten.

Eliminasjonskonstanten kan hjelpe oss å regne ut halveringstiden til legemidlet:


(II) t_1/2 = ln 2 / k


For å regne ut verdien for k bruker vi likning (I) og setter inn konsentrasjonen fra topp- og bunnspeilet. Tiden t er tiden mellom topp- og bunnspeilmålingene.


(III) C_bunnspeil = C_toppespeil x e^-kt


Ved å omorganisere likning III får vi:


(IV) k = - ln( C_bunnspeil / C_toppespeil) / t


Setter vi så utrykket for k fra likning (II) i likning (IV) får vi:


(V) t_1/2 = - (ln 2 x t) / ln( C_bunnspeil / C_toppespeil)


Dette er et greit grunnlag for å legge opp et doseringsregime. For å illustrere doseringsregimer for aminoglykosider tar vi utgangspunkt i fremgangsmåten i et eksempel hentet fra en artikkel (1).


Eksempel
En mann behandles med 120 mg gentamicin tre ganger daglig. Han har en eliminasjonskonstant (k) på 0,146 1/t. Konsentrasjonen målt en time etter administrasjon (C_1t) er 5,0 mg/L og bunnspeilet (C_8t) er 1,8 mg/L. Målkonsentrasjonene ved steady state er C_1tss > 8 mg/L og C_8tss < 2 mg/L.

Når man står på en gitt dose over lengre tid vil legemidlet akkumuleres mot en grenseverdi (steady state). Nivå av steady state avhenger av legemidlets halveringstid, dose og doseringsintervallet.

Ett mål for akkumulering er akkumuleringsfaktoren (AF). Formelen er:


(VI) AF = 1 / (1 - e^-kτ)


,der τ er doseringsintervallet.

I dette eksemplet, der τ er 8 timer, blir akkumuleringsfaktoren 1,45. Det betyr at konsentrasjonen ved steady state (C_1tss og C_8tss) vil være 45 % høyere enn C_1t og C_8t. C_1tss blir da 7,3 mg/L og C_8tss blir 2,6 mg/L

Ut ifra dette ser man at doseringsregimet må endres for å få høyere 1-timesspeil og lavere bunnspeil. Det er to variabler som kan endres for å oppnå dette:

- økt dose vil gi høyere verdier av både C_1tss og C_8tss.

- økt τ vil gi lavere C_1tss (redusert akkumulering) og C_8tss (mer legemiddel vil elimineres før neste dose).

I dette eksemplet ønsker man 1-timespeil på ca 9 mg/L ved steady state. For å få ett bunnspeil på under 2 mg/L må det være nok tid mellom hver dose slik at tilstrekkelig legemiddel blir eliminert. Etter én halveringstid vil konsentrasjonen være 4,5 mg/L, etter to t1/2 2,3 mg/L og etter tre t1/2 1,1 mg/L. En mer nøyaktig fremgangsmåte er å bruke formel (I) for å regne seg frem til tiden det vil ta for å få ønsket konsentrasjon (C = ønsket bunnspeil, C₀ = 9 mg/L, k = 0,146 1/t). I dette tilfellet nøyer forfatteren seg med å si at tre halveringstider gir en lav nok konsentrasjon fordi målet bare var at den skulle være lavere enn 2 mg/L. Tre halveringstider er 14,25t. Ut ifra praktiske hensyn vil det være nærliggende å velge intervaller på enten 12 eller 24 timer. Ett intervall på tolv timer vil gi et noe høyere bunnspeil enn 1,1 mg/L siden det ikke er fullt tre halveringstider mellom dosene, men to topper i døgnet. Ett tjuefiretimers intervall vil gi svært lave minimumskonsentrasjoner, noe som er ønskelig, men bare en topp i døgnet. Alvorlighet av sykdom og indikasjon må ligge til grunn for valget her. Bunnspeilet ved dosering x1/døgn vil i følge formel (I) bli:


C = 9 mg/L x e^{-0,146 1/_t x 23 t} = 0,31 mg/L


Etter å ha valgt doseringsintevall, må en beregne hvilken dose pasienten skal få. AF har endret seg siden man har forandret på τ. Den nye AF i dette eksempelet er på 1,03, og mindre mengde legemiddel vil da akkumuleres når en øker doseringsintervallet. Ved hjelp av enkel forholdsregning kan man regne ut den nye dosen som trengs ved å sammenlikne ny konsentrasjon (C_1t1) og dose (D₁) med gammel konsentrasjon (C_1t0) og dose (D₀). AF må også integreres, selv om det i dette tilfellet spiller liten rolle siden den er så liten. Man ender da opp med formelen:


(VII) D₁ = (D₀ x C_1t1) / (C_1t0 x AF)


Verdiene her vil være (D₀ = 120 mg, C_1t1 = 9 mg/L, C_1t0 = 5 mg/L og AF = 1,03).
Dette gir en D₁ på 210 mg.

Doseringsregimet bør derfor endres til 210 mg en gang daglig, som gir C_1tss = 9 mg/L og C_23tss = 0,3 mg/L.


Konklusjon
Det må to konsentrasjonsmålinger til for å eliminasjonskonstanten. Når man kjenner k kan man ved hjelp av AF beregne om det gjeldende regimet gir ønskede topper og bunner ved steady state. Dersom dette ikke er tilfelle, kan man endre doseringsintervall og/eller dose.

1. Thomson A. Examples of dosage regimen design. Pharm J 2004; 273: 188-90.