Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Hva er forskjellen mellom Orfiril og Keppra og når skal det ene velges fremfor det andre?



Fråga: I avgiftningsseksjoner rekvireres valproat (Orfiril) mot kramper og som profylaktisk behandling for abstinenssymptomer.Mange av pasientene har hepatitt C og/eller er i fertil alder. Er det gunstig å bruke levetiracetam (Keppra) i slike tilfeller fremfor valproat (Orfiril)? Hva er forskjellen mellom valproat og levetiracetam og når skal det ene velges fremfor det andre?

Svar: Leverskader er beskrevet som en kontraindikasjon for bruk av valproinsyre (Orfiril). Leverskader i sammenheng med valproinsyre er beskrevet som en sjelden bivirkning i preparatomtalen fra Statens Legemiddelverk, dette sees sjeldent men oftest hos småbarn under 3 år. Det har vist seg at hyppigheten av leversykdom synker kraftig etter 10 årsalderen. Hos de fleste ble leverskaden sett innen de første 6 månedene og mest ved samtidig bruk av andre antiepileptika. Ved mistanke om alvorlig leverdysfunksjon eller pankreasskade må behandling med valproinsyre avbrytes umiddelbart (ved tredobling av ASAT og ALAT-verdier, unormalt forlenget protrombintid, økt ALP og bilirubin samt endring i serumprotein)(1). I den kliniske akuttsituasjonen som beskrives hos spørsmålsstiller hvor pasienter skal ha en enkeltdoseringer eller svært avgrenset behandling med valproinsyre eller andre medikamenter vil en belastning på lever være betydelig mindre enn ved langvarig bruk.
I preparatomtalen i kapittel 4.3 Kontraindikasjoner beskrives det på generelt grunnlag tilstander hvor det er kontraindisert å bruke valproinsyre. Her nevnes blant annet behandling under graviditet som ikke er tvingende nødvendig, leversykdom, tidligere leversykdom, koagulasjonsforstyrrelser (1).
Hepatitt C infeksjon er ikke nevnt spesielt i preparatomtalen. Vår vurdering er at behandling av pasienter med infeksjonssykdommen hepatitt C vil avhenge av om denne sykdommen har manifestert seg som en aktiv leversykdom med forhøyede leverenzymer. Bruk av valproinsyre hos pasienter med hepatitt C er lite undersøkt.
Ved manifestert leverdysfunksjon er bruk av valproinsyre kontraindisert. Vi ser det som naturlig å ta leverprøver før oppstart av behandlingen og følge disse under behandling med valproinsyre (2,3,4).
Den viktigste metabolismeveien for levetiracetam (Keppra) er en enzymatisk hydrolyse av acetamidgruppen. Denne metabolismen foregår i en lang rekke vev og er ikke avhengig av hepatisk cytokrom P450-isoformer. Levetiracetam har kun en svak induksjon av CYP2B6 og CYP3A4. I preparatomtalen anbefaler man ingen dosejustering hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. En reduksjon av daglig vedlikeholdsdose på 50 % anbefales når kreatinclearance er <60ml/min/1,73m2. Bivirkninger med leversvikt er sjeldne ved bruk av levetiracetam (5). Det finnes lite dokumentasjon på bruken av levetiracetam ved avrusning, men vi er kjent med at det brukes i noen avdelinger (6,7). I en prospektiv randomisert dobbelblindet studie med 1066 pasienter med alkohol abstinens syndrom fant man ingen tilleggseffekt ved bruk av levetiracetam på reduksjon av abstinens symptomer sammenlignet med benzodiazepingruppen (8).
Det understrekes at effekt og leverbivirkninger beskrevet ovenfor er sett hos pasienter med langvarig bruk, og at leverpåvirkning av medikamentene i en akuttsituasjon ved engangsdoser eller bruk opptil en uke i en avrusningsavdeling vil være annerledes.
Hos kvinner i fertil alder og hos gravide er det en generell fraråding å bruke valproinsyre grunnet risikoen for nevralrørsdefekter hos eksponerte fostre (9). I databasen UKTIS som er en teratologiinformasjonstjeneste refererer man til en anbefaling fra EMA (European Medicines Agency) om forbud mot bruk av medikamenter som inneholder valproat til behandling av migrene, bipolare lidelser eller epilepsi under graviditet. Slike medikamenter skal kun gis på særlig sterk indikasjon vurdert av spesialist. Videre uttales det at medikamenter som inneholder valproat ikke må brukes av kvinner i fertil alder uten at man oppfyller kravene i svangerskapsforebyggende program. Ved bruk av monoterapi med levetiracetam (Keppra) har man ingen dokumentasjon på effekter som fører til kongenitale malformasjoner (10). Ut ifra dette fremstår levetiracetam som et klart bedre valg enn valproinsyre (Orfiril) for kvinner i fertil alder eller hos kvinner som er gravide med tanke på teratogen risiko.
Forøvrig er det ikke dokumentert effekt av levetiracetam (Keppra) ved alkoholabstinens (8). Medikamenter er heller ikke fullstendig evaluert med tanke på effekt på kramper relatert til alkoholabstinens (7). Vi minner også på at karbamazepin (Tegretol) som også brukes i forbindelse med avgiftning og abstinensproblematikk heller ikke er et godt alternativ i behandlingen av gravide. Karbamazepin kan også gi fosterskader av lignende type som fenytoin, men også nevralrørsdefekter (11 ).
I følge Helsedirektoratets retningslinjer for medikamentbruk ved avrusning ved alkoholmisbruk viser studier at når benzodiazepiner sammenlignes med andre midler mot kramper finnes det ingen signifikante forskjeller når det gjelder forebygging av kramper. Benzodiazepiner fremstår som det sikreste medikamentet når det gjelder å forebygge kramper og delirium for gravide, kvinner i fertil alder og for pasienter med hepatitt C (12).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Orfiril. http://www.legemiddelsok.no/. Søkt 19.09.2018.
  2. RELIS database 2007; spm.nr. 1370, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no). Søkt20.09.2018.
  3. Felker B, Sloan K et al.The safety of valproic acid use for patients with hepatitis C infection. Am J Psychiatry. 2003 Jan; 160(1):174-8.
  4. Lott R, Helmboldt K et al.Retrospective evaluation of the effect of valproate therapy on transaminase elevations in patients with hepatitis C. Pharmacotherapy. 2001 Nov; 21(11):1345-51.
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Keppra. http://www.legemiddelsok.no/. Søkt 19.09.2018
  6. RELIS database 2015; spm.nr. 5732, RELIS Sør Øst. (www.relis.no). Søkt20.09.2018.
  7. Hoffman R, Weinhouse G et al. Management of moderate and severe alcohol withdrawal syndromes. Version 34.0. UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 20.09.2018.
  8. Richter C, Hinzpeter A et al. Levetiracetam for the treatment of alcohol withdrawal syndrome: a multicenter, prospective, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol. 2010 Dec; 30(6):720-5.
  9. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Valproat. http://legemiddelhandboka.no/. Søkt 20.09.2018.
  10. Sodium Valproate in Pregnancy. Levetiracetam in Pregnancy. https://www.toxbase.org/poisons-index-a-z/s-products/sodium-valproate-in-pregnancy/. Søkt 20.09.2018.
  11. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Tegretol. http://legemiddelhandboka.no/. Søkt 20.09.2018.
  12. Legemidler brukt ved avrusning fra alkohol. Benzodiazepiner. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/avrusning-fra-rusmidler-og-vanedannende-legemidler/seksjon?Tittel=legemidler-brukt-ved-avrusning-10307. Søkt 20.09.2018.