Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kan salbutamol (Ventoline) og labetalol (Trandate) kombineres på tross av interaksjoner?



Fråga: Spørsmålsstiller har en pasient som har brukt Trandate (labetalol) 100 mg x 2 siden slutten av 80-tallet, Ventoline (salbutamol) ved behov cirka siste 10 år og Alvesco daglig. Hun har en mild astma uten innleggelser for dette. Pasienten har ikke vært i kontakt med fastlegen grunnet astmaforverringer. Operert for aortaaneurisme på 90-tallet, og med kombinasjonen Trandate og Adalat Oros har pasienten hatt et velregulert blodtrykk siden den gang. Pasienten følges årlig opp av karkirurg. Spørsmålsstiller er kjent med at salbutamol og labetalol interagerer med hverandre, og lurer på videre bruk. Forsøkt Buventol (salbutamol), men med bivirkninger. Ønsker å kontinuere Ventoline om mulig.

Svar: Konklusjon Pasienten i denne casen har siden slutten av 80-tallet brukt labetalol med god effekt. Hun har videre hatt astmadiagnosen ca. 10 års tid og brukt Ventoline over flere år, dog i lite omfang. Astmadiagnosen er vurdert svært mild. Hun har ingen kjente astma-eksaserbasjoner og har aldri vært hospitalisert med dette. Ut i fra litteraturen er det vanskelig å gi noen klare anbefalinger vedrørende videre bruk ut i fra interaksjonsprofilen. I følge den norske interaksjonsdatabasen er labetalol kontraindisert først ved alvorlig KOLS, hvilket pasienten ikke har. Det er nærliggende å tenke seg at kombinasjonen synes trygg, basert på lang observasjonstid hos nettopp denne pasienten, men dette må styres av spesialisthelsetjenesten. Minste effektive dose av labetalol bør dog anvendes. Det anbefales at videre oppfølging og valg av behandling følges av karkirurg ved neste kontroll, gjerne i samråd med lungespesialist.

Bakgrunn
Interaksjonsdatabaser angir alvorlighetsgraden av interaksjonen mellom salbutamol og labetalol noe forskjellig. I følge det anerkjente oppslagsverket Stockley`s Drug Interactions skal ikke-selektive betablokkere unngås hos pasienter med astma eller KOLS. Ikke-selektive betablokkere kan motvirke den bronkodilaterende effekten av salbutamol, og resultere i redusert lungeventilasjon og alvorlig og livstruende bronkospasme. Interaksjonen klassifiseres som alvorlig, men på teoretisk grunnlag og til informasjon alene, uten anbefaling om videre tett monitorering, da sannsynligheten for interaksjonen synes liten (1). Ettersom beta-agonister og beta-antagonister har motsatt virkning, vil legemidlene gitt samtidig til en viss grad motvirke hverandre, spesielt ved bruk av ikke-selektive betablokkere. Bruken av selektive betablokkere er således å foretrekke når dette er mulig, men også her må legemiddelet brukes med forsiktighet, spesielt ved høye doser (1, 2). Beta-agonister kan føre til takykardi eller andre kardiovaskulære hendelser, spesielt gitt ved høye doser. I følge databasen Clinical Pharmacology angis interaksjonsrisikoen for salbutamol og labetalol som moderat alvorlig. Her anbefales det at lunge- og hjerte/kar-status monitoreres tett (2). UpToDates interaksjonsdatabase angir alvorlighetsgraden av interaksjonen mellom labetalol og salbutamol som stor. De fraråder samtidsbruk, men skriver videre at brukes medikamentene sammen må pasienten monitoreres tett (3).

I den norske interaksjonsdatabasen fra Statens legemiddelverk er labetalol kontraindisert ved alvorlig obstruktiv lungesykdom. Her nevnes også at labetalol for øvrig kan føre til nedsatt bronkodilatasjon av beta-2-agonister og øke sannsynligheten for terapisvikt (4). Den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for labetalol angir at medikamentet er kontraindisert til bruk hos pasienter med astma eller sykehistorie med obstruktive luftveissykdommer (5). Dette støttes av flere kilder. Clinical Pharmacology skriver at labetalol er kontraindisert hos pasienter med astma og må unngås ved alvorlige bronkospasmer. Legemiddelet bør unngås når dette er mulig, og brukes labetalol må det brukes ved minste effektive dose hos pasienter som har en ikke-allergisk lungesykdom, herunder pasienter med f.eks. KOLS, emfysem eller bronkitt (6).

Bruk av ikke-selektive betablokkere
Fra 1965-1996 er det i Storbritannia registrert 51 bivirkningsmeldinger med bronkospasme utløst av propranolol (en ikke-selektiv betablokker), hvorav 13 med fatalt utfall og hvor 5 pasienter fra tidligere hadde en kjent astmadiagnose, bronkospasme eller lungeobstruksjon. Høyere doser med bronkodilaterende midler kan bli nødvendig for å reversere bronkospasmer utløst av betablokkere (1). En dobbelt blindet randomisert studie som inkluderte propranolol, metoprolol, celiprolol og placebo, viste at kun propranolol reduserte FEV1 og den bronkodilaterende effekten av formoterol. Både metoprolol og propranolol økte hypersensitiviteten i luftveiene. Celiprolol hadde ingen pulmonale bivirkninger. Dette viser at ulike betablokkere har ulik effekt på respirasjonen, hvilket må tas med i betraktningen ved valg av behandling (7). I en liten studie med 11 pasienter med KOLS og hypertensjon, viste labetalol med dose opp til 1200 mg/dag ikke til noen signifikant endring i FEV1 eller FEF ("forced expiratory flow"). Data vedrørende behandling med kombinert beta- og alfa-blokker hos pasienter med KOLS er begrenset og det er behov for flere studier (8). For pasienter med hjertesvikt, tyder likevel bruken av en kombinert beta- og alfa-blokker, som f.eks. labetalol, å ha minimal negativ påvirkning av KOLS-lidelsen.

Bruken av selektive betablokkere er å foretrekke
Basert på en oversiktsartikkel som inkluderte 29 studier, viste kortvarig bruk av selektive betablokkere ingen uheldige konsekvenser for pasienter med mild til moderat lungesykdom. En annen oversiktsartikkel anga nytten ved bruk av lavdose selektive betablokkere hos pasienter med mild, intermitterende, persisterende,- eller moderat persisterende astma, i kombinasjon med hjertesykdom eller gjennomgått hjerteinfarkt, som større enn risikoen ved bruk. I følge Stockley`s Drug Interactions er videre studier likevel nødvendig for å fastslå langtidsrisikoen (1). I følge UpToDate har langtidsterapi med kardioselektive betablokkere ikke vist økte respirasjonssymptomer eller økt bruk av inhalerte beta-agonister (8).

En retrospektiv kohort studie inkluderte pasienter med astma eller KOLS som brukte betablokkere, herunder 2810 pasienter på selektive betablokkere og 287 på ikke-selektive betablokkere (9). Sammenlignet med 5293 pasienter med astma eller KOLS som stod på andre kardiovaskulære medikamenter, ble det ikke funnet noen signifikant forskjell i gruppene vedrørende antall sykehusinnleggelser eller antall liggedøgn. Pasientgruppene som stod på betablokkere hadde også færre legebesøk relatert til sin astma- eller KOLS-lidelse.

Stockley`s Drug Interactions viser til en Cochrane oversiktsartikkel som konkluderer med at selektive betablokkere ikke skal holdes tilbake hos pasienter med KOLS. Flere andre oversiktsartikler har kommet frem til det samme (1). Det er ingen evidens som tilsier at (kardioselektive) betablokkere reduserer effekten av langtidsvirkende beta-agonister eller at langtidsvirkende beta-agonister øker den kardiovaskulære risikoen. Det har faktisk kommet frem noe evidens for kardiovaskulære fordeler, færre KOLS-forverringer og redusert mortalitet (8). Stockley`s Drug Interactions avslutter med å si at kardioselektive betablokkere kan brukes hos pasienter med mild til moderat astma eller KOLS, men at det er forsvarlig å starte med lav dose og følge opp pasientgruppen tett. Betablokkere skal ikke brukes ved aktive astmaanfall eller ved reaktiv respirasjonssykdom (1). Nyere studier har vist at når indikasjonen for betablokker er stor, er fordelen ved bruk av betablokker også hos pasienter med alvorlig KOLS-lidelse større enn risikoen (10).

Referenser:
  1. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 20. november 2018).
  2. Clinical Pharmacology 2018 database. Trandate, Ventolin. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Søk: 20. november 2018).
  3. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 20. november 2018).
  4. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. http://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 20.november 2018).
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Labetalol. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 26.mai 2016).
  6. Clinical Pharmacology 2018 database. Labetalol contraindications/precautions. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Søk: 20. november 2018).
  7. van der Woude HJ, Zaagsma J et al. Detrimental effects of beta-blockers in COPD: a concern for nonselective beta-blockers. Chest 2005; 127(3): 818-24.
  8. Imre Noth, Gregory A Schmidt. Management of the patient with COPD and cardiovascular disease. Version 21.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 30. juli 2018).
  9. Barnett MJ, Milavetz G et al. Beta-blocker therapy in veterans with asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacotherapy 2005; 25(11): 1550-9.
  10. Maltais F, Buhl R et al. ß-Blockers in COPD: A cohort study from the TONADO Research Program. Chest 2018; 153(6): 1315-1325.