Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Risiko for QT-forlengelse ved inntak av metadon og hydroksyzin på ulike tidspunkt



Fråga: En pasient inntar metadon 60 mg i 8-9-tiden om morgenen og hydroksyzin (Atarax) 25 mg i 21-21.30-tiden om kvelden (begge brukes fast). Legen har sett i interaksjonsdatabasen at samtidig bruk bør unngås på grunn av risiko for forlenget QT-tid og spør om det i dette tilfellet er langt nok intervall mellom inntakene til at kombinasjonen kan forsvares. Et EKG tatt i november 2018 var uten anmerkning.

Svar: Oppsummering
Gjennomgått litteratur fraråder samtidig bruk av to medikamenter som begge forlenger QT-tiden. Ut fra farmakokinetikk er det naturlig å opprettholde dette fordi begge medisiner brukes fast, selv om de inntas med cirka 12 timers mellomrom og ikke samtidig.

Bakgrunn
Forlenget QT-tid er en kjent, men "sjelden" bivirkning av metadon, med rapportert frekvens mellom 1/10 000 og <1/1000 (1). Det foreligger en særlig risiko ved doser over 100 mg per døgn (1), men det er også sett QT-tidforlengelse ved lavere doser (2). Hydroksyzin har den samme rapporterte frekvensen av forlenget QT-tid som bivirkning (3). De fleste kilder instruerer i å være svært forsiktig og oppmerksom hvis man velger å bruke flere medikamenter som forlenger QT-tid samtidig (1-3), mens preparatomtalen til hydroksyzin angir kombinasjon med slike medikamenter som direkte kontraindisert (4).
For hydroksyzin angir én kilde at de fleste tilfeller av forlenget QT-tid som er blitt rapportert etter preparatet ble markedsført, er sett hos pasienter som har andre disponerende faktorer i tillegg (3).

Elimineringshalveringstiden til metadon ved fast bruk er 13-55 timer (1). Elimineringshalveringstiden til hydroksyzin er 14-25 timer (3), med maksimal plasmakonsentrasjon etter 2-4 timer (4). Det forventes derfor at metadon og hydroksyzin er til stede i kroppen i klinisk relevante mengder samtidig, selv om de inntas med cirka 12 timers mellomrom.

I tillegg kan det nevnes at metadon nedbrytes hovedsakelig av CYP3A4 (1). Det betyr at eventuell samtidig behandling med CYP3A4-hemmere (for eksempel erytromycin) eller inntak av grapefruktjuice kan øke eksponeringen for metadon ved å hemme nedbrytningen og omdannelsen av medikamentet. Dette kan forsterke en risiko ytterligere.

Forlenget QT-tid er sjeldne bivirkninger ved begge medikamenter og for metadon er det rapportert en doserelasjon. Eventuell videre behandling med begge medikamenter må basere seg på en nøye vurdering av nytte versus risiko, men det er ikke grunnlag for å tro at administrering til forskjellige tider reduserer den totale risikoen.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Metadon 40 mg tabletter. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 20. desember 2018).
  2. Clinical Pharmacology 2019 database. Methadone. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 23. april 2018).
  3. Clinical Pharmacology 2019 database. Hydroxyzine. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 13. juli 2017).
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Atarax. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 01. oktober 2017).