Tramadol og escitalopram samtidig og risiko for serotonergt syndrom
Fråga: Spørsmål fra lege om interaksjonen mellom Cipralex (escitalopram) og Nobligan (tramadol) og risiko for serotonergt syndrom. Hemmer tramadol nedbrytningen av escitalopram? Er det riktig at risikoen for serotonergt syndrom er lavere ved doser av tramadol under 150 mg daglig? Hva er de vanligste initiale symptomene på serotonergt syndrom?
Svar: Vurdering
Risikoen for serotonergt syndrom er størst ved kombinasjon av flere legemidler som øker serotoninnivåene, og særlig ved oppstart av et nytt legemiddel eller ved doseøkning. Det anbefales derfor at man starter med lave doser og øker langsomt og forsiktig. I tillegg er det viktig å være oppmerksom på symptomene for serotonergt syndrom underveis, og at man også informerer pasienten om hva han eller hun skal følge med på.
Interaksjonen mellom tramadol og escitalopram skjer gjennom flere mekanismer. Begge legemidlene hemmer reopptak av serotonin i ulik grad, og øker på den måten risikoen for serotonergt syndrom. I tillegg hemmer escitalopram omdanning av tramadol til aktiv metabolitt. Dette gir økt nivå av den serotonergt aktive modersubstansen.
Symptomene på serotonergt syndrom avhenger av graden av overstimulering av serotonin. I de milde tilfellene dominerer gjerne muskelfenomenene (klonus, hyperrefleksi, tremor) , i hovedsak fra underekstremitetene. I moderate tilfeller tilkommer autonome symptomer som takykardi, feber og svette. Ved mer alvorlige tilfeller blir muskelsymptomene kraftigere og mer generaliserte og de mentale symptomene med agitasjon og uro blir også mer fremtredende. Klonus i ankelleddet, enten spontant eller utløst med en reflekshammer, er et nøkkelfenomen. Alvorlige, livstruende tilfeller er karakterisert av kraftig muskelstivhet og ufrivillige muskelbevegelser, høy feber, hyperventilasjon, forvirring og delir.
Bakgrunn
Interaksjon mellom tramadol og escitalopram
Serotonergt syndrom kan defineres som en tilstand som oppstår når serotoninnivåene i synapsene i hjernen blir for høy. Tramadol regnes for å være en svak reopptakshemmer av serotonin. Når man kombinerer tramadol med en annen (sterk) reopptakshemmer av serotonin, som escitalopram, utgjør det en risiko for serotonergt syndrom. Det er mange rapporter på serotonergt syndrom som følge av flere serotonerge legemidler, men det er få fatale tilfeller. I forhold til alle som bruker tramadol og escitalopram samtidig, er risikoen trolig svært lav (1,5).
Ved søk i legemiddelverkets interaksjonsdatabase på kombinasjonen tramadol og escitalopram får man opp at det er økt risiko for serotonergt syndrom primært ved tramadoldoser på 150 mg/dag eller mer. Kombinasjonen av disse legemidlene er ikke kontraindisert, men det anbefales at man tar forholdsregler. Kildegrunnlaget for denne vurderingen er kasusrapporter (2).
Andre interaksjonsdatabaser advarer tilsvarende på bruk av disse legemidlene samtidig, og anbefaler at man er oppmerksom på symptomene ved serotonergt syndrom. Dette er på bakgrunn av både den potensielle risikoen for serotonergt syndrom og alvorligheten av denne tilstanden (3,4). Det er ikke nevnt noen maksdose for tramadol ved samtidig bruk av andre legemidler som kan utløse serotonergt syndrom i disse databasene.
I databasen PubMed er det noen kasusrapporter på serotonergt syndrom som følge av bruk av tramadol og escitalopram eller andre selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI). En reviewartikkel oppsummerer ti kasuser hvor det sett serotonergt syndrom i sammenheng med tramadol og SSRI. I disse kasusene ble det brukt tramadoldoser fra 50-400 mg daglig. Disse pasientene fikk serotonergt syndrom i moderat til alvorlig grad. Symptomene debuterte stort sett fra 12 timer til fire uker etter oppstart med nytt legemiddel. Symptomene forsvant etter seponering av ett eller begge legemidler. I seks av de ti kasusene var pasientene over 70 år. Artikkelforfatterne mener derfor eldre er mer sårbare for denne bivirkningen (5).
Risikoen for å utvikle et serotonergt syndrom er klart størst i forbindelse med oppstart eller doseøkning av legemiddel med denne risikoen. Det anbefales at man ved samtidig bruk av tramadol og SSRI starter opp med lave doser, og at doseøkningen er langsom og forsiktig. Faren for å utvikle syndromet er liten hvis pasienten har brukt den aktuelle legemiddelkombinasjonen i stabil dosering over lang tid. Nivået av serotonin må øke betydelig for at et serotonergt syndrom skal oppstå. Det er derfor svært uvanlig å utvikle dette ved bruk av legemidler som SSRI eller tramadol i monoterapi i normale doser. Det er først når man kombinerer to legemidler som virker ved å øke serotoninnivåene at risikoen blir høy (1,5). Dette er trolig bakgrunnen for doseanbefalingen av tramadol i legemiddelverkets interaksjonsdatabase.
I tillegg er det rapportert om at både escitalopram og tramadol kan senke krampeterskelen. Dette er særlig en risiko for pasienter som som allerede har en økt risiko for krampeanfall, og som bruker flere legemidler som kan senke krampeterskelen (4,5).
Escitalopram hemmer metabolisme av tramadol
Det er også slik at tramadol omdannes i stor grad i leveren til en aktiv metabolitt, O-desmetyltramadol (M1). Tramadol er aktivt i seg selv, men M1 binder til my-opioidreseptorer, og er derfor viktig for den analgetiske effekten av tramadol. Omdanningen i leveren skjer i hovedsak via enzymet CYP-2D6, og escitalopram er en moderat hemmer av CYP-2D6. På den måten kan escitalopram påvirke den analgetiske effekten av tramadol (4-6).
Når mindre tramadol omdannes til den aktive metabolitten M1 vil nivået av modersubstansen øke. Modersubstansen har høyere serotonerg aktivitet enn metabolitten, og dermed vil dette også kunne bidra til økt risiko for serotonergt syndrom (4-6). I tillegg kan personer som har nedsatt metabolismeaktivitet (poor metabolizers) av CYP-2D6 være mer utsatt for den serotonerge effekten av tramadol (5). Det er sett at disse pasientene har 20 % høyere konsentrasjon av tramadol (modersubstansen) (7).
Symptomer ved serotonergt syndrom
De mest brukte kriteriene for diagnostisering av serotonergt syndrom i dag er "The Hunter Serotonin Toxicity Criteria". De vanligste symptomene og kliniske funnene ved serotonergt syndrom er i hovedsak effekter som følge av nevromuskulær overaktivitet, overaktivitet i det autonome nervesystemet og endret mental status. Mer spesifikt dreier dette seg om klonus, hyperrefleksi, nystagmus, tremor, muskelstivhet, myoklonus, kraftig svette, feber, takykardi, takypne, agitasjon, forvirring og delir (1,5).
I følge en artikkel (1) står det følgende om symptomer ved serotonergt syndrom:
I de milde tilfellene dominerer gjerne muskelfenomenene, i hovedsak fra underekstremitetene. I moderate tilfeller tilkommer autonome symptomer som takykardi, feber og svette. Ved mer alvorlige tilfeller blir muskelsymptomene kraftigere og mer generaliserte og de mentale symptomene med agitasjon og uro blir også mer fremtredende. Klonus i ankelleddet, enten spontant eller utløst med en reflekshammer, er et nøkkelfenomen. Alvorlige, livstruende tilfeller er karakterisert av kraftig muskelstivhet og ufrivillige muskelbevegelser, høy feber, hyperventilasjon, forvirring og delir.
Referenser:- Spigset O. Serotonergt syndrom - en særegen legemiddelbivirkning. Nor Farmaceut Tidsskr 2011; 119(3): 11-3.
- Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 16. januar 2019).
- Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 16. januar 2019).
- Clinical Pharmacology 2019 database. Drug interaction. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Søk: 16. januar 2019).
- Park SH, Wackernah RC, et al. Serotonin syndrome: is it a reason to avoid the use of tramadol with antidepressants? J Pharm Pract. 2014 Feb;27(1):71-8. doi: 10.1177/0897190013504957. Epub 2013 Oct 23. Review.
- Myhr K. Tramadol - et problematisk legemiddel ved langtidsbruk. http://www.relis.no (Publisert: 14. oktober 2014).
- Hassamal S, Miotto K et al. Tramadol: Understanding the Risk of Serotonin Syndrome and Seizures. Am J Med. 2018 Nov;131(11):1382.e1-1382.e6. doi: 10.1016/j.amjmed.2018.04.025.