Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Toksisk epidermal nekrolyse og diverse legemidler



Fråga: En hudlege spør om eventuelt videre bruk av en rekke legemidler hos en pasient som har fått toksisk epidermal nekrolyse. Før utslettet debuterte brukte pasienten labetalol, amlodipin, kaptopril, furosemid og esomeprazol, samt fikk kortvarig behandling med aciclovir, fragmin og ceftriaxon. Spørsmålsstiller har allerede anbefalt at amlodipin, esomeprazol og furosemid skal unngås i framtiden.

Svar: Oppsummering
Det er rapportert Stevens Johnson syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse i ulike kilder for legemidlene amlodipin, kaptopril, furosemid og sulfonamider, esomeprazol, aciclovir og ceftriaxon. De fleste alvorlige legemiddelreaksjoner kommer i løpet av de første åtte ukene etter oppstart. Det er høyere risiko for en ny, alvorlig legemiddelreaksjon hos pasienter som har hatt én slik reaksjon tidligere.

Bakgrunn
Toksisk epidermal nekrolyse (TEN) utløst av legemidler debuterer i det vesentlige mellom fire dager og fire uker etter oppstart (1), eventuelt to til fire uker etter oppstart (2) av det aktuelle legemiddelet. Det kan gå kortere tid mellom medisininntak og symptomdebut ved reeksponering (1,2). Debut er tilsynelatende begrenset til de første åtte ukene etter oppstart av det utløsende medikamentet (1). Vi har ingen opplysninger om hvor lenge pasienten har brukt de aktuelle legemidlene før den alvorlige hudreaksjonen debuterte, utover hvilke medikamenter som kun var i kortvarig bruk.

Fra Norsk elektronisk legehåndbok hentes at mer enn 100 forskjellige legemidler er beskrevet å kunne utløse toksisk epidermal nekrolyse (2). Følgende grupper er hyppigste årsak: Allopurinol, antibiotika (sulfonamider, penicilliner, cephalosporiner), antipsykotika og antiepileptika (karbamazepin, lamotrigin, phenobarbital), analgetika og NSAIDs samt diverse legemidler som pantoprazol, tramadol og sertralin (2). Imidlertid kan omtrent 25-33 % av tilfellene ikke sikkert knyttes til noe legemiddel, og den prosentandelen er høyere for barn enn voksne (1).

For alle virkestoffene det er oppgitt at pasienten har brukt i forkant av reaksjonen, har vi sjekket fire kilder for legemiddelinformasjon: Den norske preparatomtalen, og i tillegg tre anerkjente databaser. Det har stort sett vært sammenfallende opplysninger i omtalen av virkestoffene. Vi har i tillegg til rapporterte tilfeller av TEN også inkludert tilfeller av Stevens-Johnson syndrom (SJS). SJS er regnet for å være samme tilstand som TEN, bare en mindre alvorlig utgave, der mengde affisert/løsnet hud ved SJS per definisjon omfatter <10 % av hudoverflaten (1). Ved TEN skal definisjonsmessig >30 % av hudoverflaten være affisert (1). Erytema multiforme beskrives å være en forskjellig tilstand fra SJS og TEN (3), slik at forekomst av erytema multiforme er ikke tatt med i vår oversikt.

Labetalol : Ingen av kildene omtaler SJS eller TEN (4-7).

Amlodipin : I preparatomtalen oppgis SJS som "svært sjelden" (det vil si en rapportert frekvens <1/10.000), TEN oppgis med ukjent frekvens (8). Ingen av de andre kildene nevner SJS eller TEN (9-11).

Kaptopril : SJS er oppgitt i preparatomtalen som "svært sjelden", det vil si forekomst <1/10.000 (12). De andre kildene oppgir rapporterte nærmest enkelttilfeller av SJS (13,14) samt SJS hos voksne, TEN hos et spedbarn (15).

Furosemid : Ikke beskrevet i preparatomtale (16) eller Lexicomp (17), TEN rapportert i Clinical Pharmacology (18). Micromedex beskriver både SJS og TEN, og på grunn av mulig kryssreaksjon med sulfonamider selv om det ikke er vist, skal man være forsiktig med å gi sulfonamider til pasienter som har reagert på furosemid, og omvendt (19). Det er ikke mulig for oss å fastslå om det kan være furosemid pasienten har reagert på. Ut fra hva denne databasen anbefaler, bør pasienten altså være svært forsiktig med sulfonamider.

Esomeprazol : Både SJS og TEN er rapportert som "svært sjelden" (det vil si frekvens <1/10.000) (20). Lexidrug nevner ikke noen av delene (21), de to andre kildene gjengir at begge deler er beskrevet (22,23).

Acyclovir : Verken SJS eller TEN er nevnt i preparatomtalen (24), men begge tilstander nevnes i de tre andre kildene (25-27). Micromedex understreker at det ikke var mulig å fastslå at Acyclovir var den utløsende årsaken til den reaksjonen de beskriver (27).

Fragmin : Ingen av kildene nevner verken SJS eller TEN (28-31).

Ceftriaxon : Alle kilder beskriver kjente tilfeller av både SJS og TEN (32-35).

Vi har ikke funnet mye informasjon om evnen til kryssreaksjoner utover furosemid og sulfonamider. Vi kan derfor ikke belyse om det er andre medikamenter pasienten også bør være forsiktig med i framtiden, gitt at den aktuelle reaksjonen er legemiddelutløst. Forfatterne av en UpToDate-artikkel oppsummerer at det kan virke som om pasienter med SJS og til en viss grad også pasienter med TEN har en høy risiko for gjentakelse etter den første episoden (36). De skriver at det kan være uttrykk for en varig sårbarhet eller en genetisk predisposisjon for alvorlige medikamentreaksjoner. Samtidig kan de ikke utelukke en overestimering av gjentakelsesrisikoen på grunn av at tilfeller av erytema multiforme har blitt feilklassifisert som SJS.

Referenser:
  1. High, WA. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis. Version 34.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 12. mars 2019).
  2. Norsk elektronisk legehåndbok. Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 19. mars 2019).
  3. Wetter DA. Erythema multiforme: Pathogenesis, clinical features, and diagnosis. Version 22.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 15. februar 2019).
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Trandate. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 25. mai 2016).
  5. Clinical Pharmacology 2019 database. Labetalol adverse reactions. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 24. mars 2016).
  6. Lexicomp in UpToDate. Labetalol: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 15. april 2019).
  7. Micromedex® 2.0 (online). Labetalol (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. april 2019).
  8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Norvasc. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 27. november 2017).
  9. Clinical Pharmacology 2019 database. Amlodipine adverse reactions. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 6. oktober 2014).
  10. Lexicomp in UpToDate. Amlodipine: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 15. april 2019).
  11. Micromedex® 2.0 (online). Amlodipine (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. april 2019).
  12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Captopril. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 28. mars 2019).
  13. Clinical Pharmacology 2019 database. Captopril adverse reactions. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 6. oktober 2014).
  14. Lexicomp in UpToDate. Captopril: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 15. april 2019).
  15. Micromedex® 2.0 (online). Captopril (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 18. januar 2019).
  16. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Furosemid. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 9. oktober 2017).
  17. Lexicomp in UpToDate. Furosemide: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 15. april 2019).
  18. Clinical Pharmacology 2019 database. Furosemide adverse reactions. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 31. oktober 2016).
  19. Micromedex® 2.0 (online). Furosemide (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 24. januar 2019).
  20. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nexium. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 29. mai 2017).
  21. Lexicomp in UpToDate. Esomeprazole: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 15. april 2019).
  22. Clinical Pharmacology 2019 database. Esomeprazol adverse reactions. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 13. juni 2018).
  23. Micromedex® 2.0 (online). Esomeprazole (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 28. mars 2019).
  24. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Aciclovir infusjon. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 4. april 2019).
  25. Clinical Pharmacology 2019 database. Acyclovir adverse reactions. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 9. april 2019).
  26. Lexicomp in UpToDate. Acyclovir: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 15. april 2019).
  27. Micromedex® 2.0 (online). Acyclovir (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 8. april 2019).
  28. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Fragmin. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 18. april 2016).
  29. Clinical Pharmacology 2019 database. Fragmin adverse reactions. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 22. februar 2018).
  30. Lexicomp in UpToDate. Fragmin: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 15. april 2019).
  31. Micromedex® 2.0 (online). Fragmine (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 18. mars 2019).
  32. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ceftriaxon. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 28. november 2016).
  33. Clinical Pharmacology 2019 database. Ceftriaxone adverse reactions. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 7. juli 2015).
  34. Lexicomp in UpToDate. Ceftriaxone: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 15. april 2019).
  35. Micromedex® 2.0 (online). Ceftriaxone (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 10. april 2019).
  36. High, WA. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Management, prognosis, and long-term sequelae. Version 29.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 21. januar 2019).
  37. Micromedex® 2.0 (online). Labetalol (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. april 2019).