Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Tramadol og kodein og betydning av CYP3A4 interaksjoner



Fråga: Farmasøyt lurer på om CYP3A4 interaksjoner med tramadol eller kodein av og til vil være relevante, for eksempel hos pasient med sterk CYP3A4 hemmer og nyresvikt. Hun henviser til en artikkel som nevner en pasienten som fikk livstruende respirasjonsdepresjon av kodein. Tilstanden ble vurdert forårsaket av ultrarask CYP2D6 genotype, forbigående redusert nyrefunksjon og CYP3A4 hemming med klaritromycin og vorikonazol (1).

Svar: Det er mulig at interaksjoner mellom tramadol eller kodein og sterke CYP3A4 hemmere eller indusere er relevant i noen tilfeller. Individuelle forhold hos pasienten, som for eksempel nedsatt nyrefunksjon, kan gi økt risiko. Pasientens CYP2D6 genotype kan også ha betydning.

Metabolisme av tramadol og kodein
Både tramadol og kodein er «prodrugs» som må omdannes til aktive substanser. Begge har flere metabolismeveier og utskillelsen er avhengig av nyrefunksjonen (2-4).

Tramadol omdannes via CYP2D6 til O-desmetyltramadol som er den aktive metabolitten. CYP3A4 og CYP2B6 katalyserer omdannelse av tramadol til N-desmetyltramadol som er inaktiv (2).

Kodein omdannes via CYP2D6 til morfin og videre ved glukuronidering til morfin-6-glukuronid. Begge er aktive metabolitter, og morfin-6-glukuronid har sterkest analgetisk effekt. Kodein omdannes via CYP3A4 til norkodein som er inaktiv og har også flere andre metabolismeveier (3,4).

Interaksjon med sterke CYP3A4 hemmere
Ifølge Lexicomp kan sterke hemmere av CYP3A4 øke serumkonsentrasjonen av aktive metabolitter av tramadol og kodein. Mekanismen antas å være at mer tramadol eller kodein blir tilgjengelig for CYP2D6 metabolisme. Itrakonazol, vorikonazol og klaritromycin er eksempler på sterke hemmere av CYP3A4 (5).

Kombinasjon av itrakonazol og tramadol ble undersøkt hos 12 friske forsøkspersoner med funksjonell CYP2D6 genotype («extensive» eller «ultrarapid metabolizers»). Ingen interaksjon av betydning ble funnet. Det kan imidlertid tenkes at personer med langsom omsetting av CYP2D6 («poor metabolizers») kanskje kunne fått en mer uttalt effekt på tramadols metabolisme ved kombinasjon med itrakonazol eller andre sterke CYP3A4 hemmere (6).

Kasuistikken som spørrer henviser til, gjaldt en 62 år gammel mann med kronisk lymfatisk leukemi som fikk en liten dose kodein på grunn av hoste ved bilateral lungebetennelse. Han ble samtidig behandlet med blant annet vorikonazol og klaritromycin. Pasienten utviklet opioid intoksikasjon og livstruende respirasjonsdepresjon. Behandling med nalokson førte til fullstendig restitusjon. Forfatterne tilskriver intoksikasjonen med kodein til pasientens ultraraske CYP2D6 genotype, i kombinasjon med bruk av CYP3A4 hemmerne vorikonazol og klaritromycin og forbigående redusert nyrefunksjon (3).

Interaksjon med sterke CYP3A4 indusere
Ifølge Lexicomp kan sterke indusere av CYP3A4 redusere serumkonsentrasjonen av aktive metabolitter av tramadol og kodein. Mekanismen antas å være at mindre tramadol eller kodein blir tilgjengelig for CYP2D6 metabolisme. Rifampicin er et eksempel på en sterk induser av CYP3A4 (5).

I en farmakokinetisk studie med 12 friske forsøkspersoner ble rifampicin gitt sammen med intravenøs eller peroral tramadol. På forhånd hadde rifampicin alene vært gitt daglig i fem dager. For begge administrasjonsformene av tramadol ble serumkonsentrasjonen av tramadol markert redusert etter kombinasjon med rifamicin. Forfatterne konkluderer med at rifampicin og andre potente CYP3A4 indusere kan gi klinisk viktig interaksjon med tramadol (7).

I en studie med 15 friske, ikke-røykende menn ble rifampicin gitt sammen med kodein for å undersøke effekten av rifampicin på kodeins farmakodynamikk og farmakokinetikk. Effekt på respirasjon, pupillediameter og psykomotorisk prestasjon ble vurdert. Forsøkspersonene hadde enten normal eller langsom CYP2D6 metabolisme («extensive» eller «poor metabolizers»). Det ble funnet at rifampicin ga redusert plasmakonsentrasjonen av de aktive metabolittene morfin og morfin-6-glukuronid. Dette førte til signifikant reduksjon av kodeins respiratoriske og psykomotoriske påvirkning hos personene med normal CYP2D6 metabolisme, men ikke hos de med langsom metabolisme (8).

Referenser:
  1. Stamer UM, Stüber F et al. Respiratory depression with tramadol in a patient with renal impairment and CYP2D6 gene duplication. Anesth Analg 2008; 107(3): 926-9.
  2. Miotto K, Cho AK et al. Trends in tramadol: pharmacology, metabolism and misuse. Anesth Analg 2017; 124(1): 44-51.
  3. Gasche Y, Daali Y et al. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med 2004; 351(27): 2827-31.
  4. Dinis-Oliveira RJ. Metabolism and metabolomics of opiates: A long way of forensic implications to unravel. J Forensic Leg Med 2019; 61: 128-40.
  5. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 10. mai 2019).
  6. Saarikoski T, Saari TI et al. Effects of terbinafine and itraconazole on the pharmacokinetics of orally administered tramadol. Eur J Clin Pharmacol 2015; 71(3): 321-7.
  7. Saarikoski T, Saari TI et al. Rifampicin markedly decreases the exposure to oral and intravenous tramadol. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69(6): 1293-301.
  8. Caraco Y, Sheller J et al. Pharmacogenetic determinants of codeine induction by rifampin: the impact on codeine's respiratory, psychomotor and miotic effects. J Pharmacol Exp Ther 1997; 281(1): 330-6.