Interaksjoner mellom intravenøs erytromycin og diverse intensivmedisinske legemidler

Fråga: Sykehusfarmasøyt spør om erytromycin gitt som ledd i prokinetisk behandling vil kunne gi klinisk relevante interaksjoner med legemidler som ofte gis på intensivmedisinske avdelinger, eksempelvis amiodaron, klindamycin, digoksin, fentanyl, flukonazol, haloperidol, midazolam, pantoprazol, prednisolon, simvastatin, takrolimus, teofyllin, valproat og zopiklon. Den aktuelle doseringen av erytromycin er 3-7 mg/kg/døgn intravenøst i maksimalt 3 døgn.

Svar: Konklusjon
Vi vurderer det som sannsynlig at den angitte doseringen av erytromycin kan føre til relevante legemiddelinteraksjoner. Sannsynligheten øker med høyere vektjusterte doser og flerdosebehandling, og vil være mest betydningsfull ved samtidig bruk av legemidler med smal terapeutisk bredde. Det kan oppstå interaksjoner flere dager etter at erytromycin er seponert.

Bakgrunn
For å begrense utredningen har vi valgt å fokusere på CYP-enzym-hemming samt informasjon fra utvalgte interaksjonsdatabaser (1-3). Vi har ikke vurdert hvilken innvirkning eventuell rask mage- og tarmpassasje vil kunne ha på absorpsjon av perorale legemidler, eller om det finnes farmakodynamiske interaksjoner som databasene ikke har inkludert.

Oppsummering
Erytromycin kan føre til klinisk relevante interaksjoner med legemidler ved terapeutisk bruk (4,5). Vi har ikke funnet kilder som beskriver interaksjonspotensialet for doseringen i spørsmålet. Omregnet blir døgndosen ca. 200-650 mg for pasienter på 60-90 kg, som er noe lavere enn døgndoser som brukes ved intravenøs behandling med erytromycin mot infeksjoner. Ved peroral bruk er døgndoser på 750-1000 mg vanlig, og med en biotilgjengelighet på 30-65 % (6), synes perorale døgndoser å være sammenliknbare med dosene i spørsmålet.

Vår vurdering er derfor at man bør ta høyde for potensielle interaksjoner med legemidler ved den skisserte prokinetiske behandlingen med erytromycin. Dette vil være særlig viktig hos alvorlig syke pasienter som er spesielt sårbare for bivirkninger og kan ha endret legemiddelkinetikk. Sannsynligheten for farmakokinetiske interaksjoner er trolig begrenset ved enkeltdosebehandling, men risikoen øker med økende døgndose og flerdosebehandling (utdypes i underpunkt ”CYP3A4”).

Legemiddelinteraksjoner ved bruk av erytromycin kan være både farmakokinetiske og farmakodynamiske:

• Erytromycin er en moderat til sterk hemmer av det legemiddelmetaboliserende enzymet CYP3A4


• Erytromycin hemmer legemiddel-pumpen P-glykoprotein (P-gp)


• Erytromycin kan gi forlenget QTc-tid


• Andre mekanismer

Hemming av CYP3A4 og P-gp
Erytromycin påvirker CYP3A4 ved såkalt mekanisme-basert hemming. Hemmingen oppstår ved at metabolitter binder seg kovalent til enzymet, og er i prinsipp irreversibel. Det må syntetiseres nytt enzym før legemiddelomsettingen blir normal igjen. Enzymaktiviteten blir trolig lite påvirket etter enkeltdoser, men stadig mer kompromittert ved gjentatt dosering (7). Nær maksimal enzymhemming har blitt sett etter fire dagers behandling (8). Nedsatt enzymaktivitet kan vedvare flere dager etter at erytromycin er seponert, men akkurat hvor lang tid er usikkert (9). I et dyreforsøk fant man normal enzymaktivitet tre dager etter seponering av erytromycin (10), og RELIS har tidligere vurdert at det kan ta tre til syv dager etter bruk av klaritromycin (11).

Slik hemming kan føre til en økning i serumkonsentrasjoner til legemidler som omdannes via CYP3A4, noe som kan føre til overdosering og bivirkninger. For legemidlene i spørsmålet gjelder dette amiodaron, fentanyl, haloperidol, midazolam, prednisolon, simvastatin, takrolimus og zopiklon (12,13). Hvor sterkt et legemiddel vil påvirkes avhenger av om det blant annet kan metaboliseres via andre enzymer eller ikke. I tillegg er det i utgangspunktet store individuelle forskjeller i enzymaktiviteteten (14). Samtidig bruk av erytromycin med simvastatin er kontraindisert på grunn av faren for rabdomyolyse (4).

Erytromycin hemmer også legemiddelpumpen P-gp, som kan føre til økt opptak og nedsatt utskillelse av stoffer som er substrat for denne (15).

Andre farmakokinetiske interaksjoner
Serumkonsentrasjon av digoksin kan øke ved samtidig bruk. Årsaken synes å være at digoksin er substrat for P-gp, samt at erytromycin hemmer bakterier som vanligvis bryter ned digoksin i tarmlumen. Pasienten bør følges opp med serumkonsentrasjonsmålinger av digoksin og digoksindosen justeres ut fra dette (16).

Serumkonsentrasjoner av teofyllin kan stige ved samtidig bruk av erytromycin. Ifølge produsentenen hemmer erytromycin også CYP1A2 som bryter ned blant annet teofyllin, og det advares om mulige interaksjoner (4). Vi har imidlertid ikke funnet informasjon om CYP1A2-hemming i andre kilder. Samtlige databaser nevner imidlertig en mulig økning av teofyllin ved samtidig bruk, men datagrunnlaget virker noe usikkert. Teofyllin er assosiert med elektrolyttforstyrrelser som kan føre til lang QT-tid og torsades de pointes (1).

Noen interaksjonsdatabaser (1,2) beskriver økt toksisitet og økte serumkonsentrasjoner av valproat ved samtidig bruk, men datagrunnlaget er svært sparsomt.

Farmakodynamiske interaksjoner
Erytromycin kan øke hjertets ledningstid (målt ved forlenget QT-intervall) (5). Samtidig bruk av legemidler som også øker QT-tiden bør enten unngås eller skje under overvåking av pasienten, avhengig av risikofaktorer og de aktuelle legemidlene (9). Av legemidlene i spørsmålet er følgende kjent for å øke QT-tiden: amiodaron, flukonazol, haloperidol og muligens takrolimus (17). Amiodaron og flukonazol metaboliseres dessuten også via CYP3A4, og samtidig bruk med erytromycin bør unngås (2,3).

Kombinasjon med klaritromycin er ikke anbefalt siden klaritromycin kan utkonkurrere erytromycin i den antibakterielle virkningen (3). Slik vi vurderer det har dette ingen signifikans dersom erytromycin kun brukes som prokinetikum. Klaritromycin er dessuten også en mekanisme-basert hemmer av CYP3A4 (11), slik at risikoen for klinisk relevant enzymhemming øker ved samtidig bruk.

Pantoprazol
Vi finner ingen holdepunkt for interaksjoner mellom erytromycin og pantoprazol.

Referenser:

1. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 11. juni 2019).
2. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 11. juni 2019).
3. Clinical Pharmacology 2019 database, interaksjonssøk. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Søk: 11. juni 2019).
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (Ery-Max). https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 22. januar 2018).
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (Abboticin, pulver til infusjonsvæske). https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 9. januar 2018).
6. Mather LE, Austin KL et al. Absorption and bioavailability of oral erythromycin. Br J Clin Pharamacol 1981;12(2):131-40.
7. Zhou S, Yung Chan S et al. Mechanism-based inhibition of cytochrome P450 3A4 by therapeutic drugs. Clin Pharmacokinet 2005; 44(3): 279-304.
8. Okudaira T, Kotegawa T et al. Effect of the treatment period with erytromycin on cytochrome P450 3A activity in humans. J Clin Pharmacol 2007;47:871-6.
9. Berthet S, Charpiat B et al. Erythromycin as a prokinetic agent: Risk factors. J Visc Surg. 2010;147(2):e13-8.
10. Zhang X, Galinsky RE et al. Inhibition of CYP3A by erythromycin: in vitro-in vivo correlation in rats. Drug Metab Dispos 2010;38(1):61-72.
11. RELIS database 2015; spm.nr. 5419, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no).
12. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Interaksjoner, tabell 1. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: ukjent).
13. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. https://drug-interactions.medicine.iu.edu/ (Søk: 10. juni 2019).
14. Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 – kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128(24): 2832–5.
15. Molden E. P-glykoprotein – en pumpe av betydning for legemiddelrespons. Tidsskr Nor Legeforen 2004;124:2921-3.
16. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 20. juni 2019).
17. CredibleMeds Worldwide. Resources for Healthcare Professionals. www.crediblemeds.org. (Søk: 18. juni 2019).