Systemisk sklerose hos ung pasient som bivirkning av etosuksimid?

Fråga: En ungdom har utviklet en alvorlig form for diffus systemisk sklerose. Immunologisk er sykdommen veldig aktiv, med anti-Scl70 antistoffer som er høyere enn det som kan spesifiseres. Pasienten er tidligere behandlet for epilepsi med etosuksimid i flere år. Det har i forløpet blitt sagt at utvikling av systemisk sklerose er rapportert tidligere ved behandling med denne medisinen. Lege spør om RELIS kan hjelpe med å finne dokumentasjon for dette. Vedkommende har byttet til annen antiepileptisk behandling.

Svar: Det er ikke dokumentert en årsakssammenheng mellom etosuksimid og systemisk sklerose, men det finnes noen få rapporter der det er mistanke om en årsakssammenheng. I disse tilfellene gikk symptomene tilbake etter seponering.

Bakgrunn
Etosuksimid er ikke markedsført i Norge, men er stadig i bruk (1). Ved søk i den norske bivirkningsdatabasen har vi ikke funnet at det er rapportert noen bivirkninger for etosuksimid i Norge (2). Dette kan skyldes underrapportering.

I Verdens helseorganisasjons (WHO) internasjonale bivirkningsdatabase* foreligger det over 2200 rapporter hvor skleroderma er satt i mistenkt sammenheng med bruk av legemidler. To av disse rapportene gjelder etosuksimid. Begge disse hendelsene fant sted i 2012-2013 i Japan (3):

Den ene rapporten gjelder et barn på 10 år som brukte etosuksimid (150 mg x3) mot petit mal epilepsi. Etter fem måneders bruk ble hun diagnostisert med sklerodermi. Etuksimid ble seponert en måned senere. Sklerodermien vedvarte fire måneder etter seponering, og ved meldetidspunktet var pasienten fullstendig restituert. Pasienten brukte i tillegg lamotrigin og valproat. Det er ikke foretatt en vurdering av årsak eller sannsynlighet for sammenheng mellom bivirkningen og legemiddelbruken i denne meldingen, og det foreligger ikke øvrig informasjon.

Den andre rapporten gjelder et barn på 8 år og er publisert (4). Barnet ble innlagt med mistanke om etosuksimidindusert lupus- og sklerodermalignende symptomer etter bruk av legemidlet i noen måneder (dosering ukjent) for refraktær epilepsi. Hun utviklet cyanose og kapillærforandringer inntil neglfolden på fingre og tær, Raynauds fenomen, ødematøs hevelse på fingrene, digitale sår, orale sår, artralgi i begge knær, sklerodaktyli og fleksjonskontraktur i finger. Hun hadde lett forhøyede levertransaminaser, CRP, ESR, ANA, autoantistoffer mot topoisomerase 1, dsDNA og ssDNA. Etter seponering av etosuksimid forsvant alle symptomene gradvis. Orale sår, artralgi og Raynauds fenomen gikk raskt tilbake. Innen to måneder var CRP og ESR normalisert. Sklerodaktyli og digitale sår gikk gradvis tilbake og signifikante forbedringer i neglfoldkapillærene ble observert. Cyanose og kalde fingre vedvarte noe lengre. Innen syv måneder var titrene for de spesifikke autoantistoffene ikke lenger detekterbare. I løpet av en oppfølgingsperiode på fem år var det ikke tilbakefall av symptomer.

Ved søk i Pubmed og Embase (søkeord: Ethosuximide OR ethosuccimide AND systemic scleroderma OR systemic sclerosis) fant vi i tillegg én rapport fra 1975, med mistanke om årsakssammenheng mellom etosuksimid og utvikling av et lupus-sklerodermi syndrom (5). En jente på 16 år utviklet SLE med uvanlige kutane karakteristika som var forenlige med skleroderma. Symptomene kom ca. tre uker etter oppstart med etosuksimid, som ble seponert umiddelbart. Ca. seks måneder etter seponering hadde hudforandringene gått tilbake.

Ingen av legemiddelmonografiene for etosuksimid vi har konsultert, beskriver sklerose/sklerodermi som bivirkning (1,6-8), men flere nevner at autoimmun sykdom, som SLE og lupus-lignende symptomer, er rapportert (6-8).

Systemisk sklerose regnes som en autoimmun sykdom med ukjent årsak (9). Noen få legemidler har vært assosiert med utvikling av systemisk skleroselignende symptomer. Best beskrevet er dette for cytostatikumet bleomycin, der mekanismen kan være kromosombrudd. Andre legemidler som nevnes som potensielt kan være implisert i SSc-lignende symptomer, er taksaner (cytostatika), kokain og pentazocin (smertestillende).

Bivirkningsmeldinger (spontanrapporteringssystemet) er en viktig del av legemiddelmyndighetenes overvåking av legemidler, og bivirkningsmeldinger er sentrale i arbeidet med å fange opp bivirkningssignaler og identifisere mulige risikofaktorer. Vi bistår gjerne med å registrere dette tilfellet som en bivirkningsmelding.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Referenser:

1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L6.1.1.1. Etosuksimid. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 19. juni 2017).
2. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen (Søk: 16. juli 2019).
3. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 16. juli 2019).
4. Reactions Weekly 1980-2019. (Søk: 16. juli 2019): Toyama T et al. Ethosuximide-induced lupus-scleroderma syndrome With disease-specific autoantibodies. Eur J Dermatol 2017; 27(2): 196-7.
5. Teoh PC, Chan HL. Lupus-scleroderma syndrome induced by ethosuximide. Arch Dis Child. 1975 Aug;50(8):658-61.
6. Micromedex® 2.0 (online). Ethosuximide (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 16. juli 2019).
7. Clinical Pharmacology 2019 database. Ethosuximide. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Søk: 16. juli 2019).
8. Lexicomp in UpToDate. Ethosuximide: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 16. juli 2019).
9. Varga J. Risk factors for and possible causes of systemic sclerosis (scleroderma). Version 16.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 7. november 2017).