Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bør det konverteres fra metadon til buprenofrin ved forlenget QTc-tid under pågående metadonbehandling?



Fråga: En lege spør om en pasient som har fått påvist forlenget QTc-tid etter at metadon er trappet opp til 70 mg per døgn sammenliknet med EKG tatt noen år tilbake, bør skiftes over til buprenorfin eller om vedkommende kan fortsette på metadon under EKG-oppfølging.

Svar: Oppsummering
Metadon er assosiert med forlenget QTc-tid. Medikamentutløst forlengelse av QTc-tid forekommer i større grad hos kvinner enn menn. Metadon er også utsatt for farmakokinetiske og farmakodynamiske interaksjoner som kan øke risikoen for forlenget QTc-tid ytterligere. Den konkrete pasientens risiko for arytmi ved å bli stående på metadon etter at det nylig er påvist forlenget QTc-tid på EKG sammenliknet med eldre EKG, kan best vurderes av en kardiolog. Hva pasienten totalt sett er best tjent med avhenger både av den individuelle samlede kardiovaskulære risiko og i hvilken grad et bytte fra metadon til buprenorfin kan ha andre uheldige aspekter knyttet til seg. Dette må vurderes av behandlende lege, gjerne i samråd med kardiolog.

Bakgrunn
Racemisk metadon: Metadon er assosiert med forlenget QTc-tid og torsades de pointes (TdP) (1-3). Flere kilder kommenterer at denne bivirkningen med all sannsynlighet er doseavhengig og at forekomsten øker signifikant over et visst nivå, men er ikke samstemte på hvor nivået ligger. Avhengig av kilde varierer det fra over 100 mg daglig (1), til over 200 mg (metadon brukt som smertebehandling) (2). En tredje kilde poengterer at sammenhengen ikke er sett i alle studier, at den er signifikant men allikevel svak, og at den gjør seg gjeldende ved doser rundt 300 mg per døgn (4). Imidlertid er det også sett ved lavere doser (4).

I et klinisk kapittel i UpToDate er det foreslått at ved QTc-tid > 500 msek bør behandler vurdere dosereduksjon eller alternativ terapi, ved QTc-tid mellom 450 og 500 msek bør behandler diskutere risiko med pasienten og monitorere EKG (4). Dette er sammenfallende med en av de monografiene vi har vurdert (2).

Levometadon Levometadon (Levopidon) (R-enantiomeren av racemisk metadon) er et godkjent legemiddel i Norge. Det har vært antydet at den mulige påvirkningen på QT-tiden hovedsakelig kan være en effekt av dekstroformen av metadon (4,5). I følge preparatomtalen til levometadon, har det også forekommet forlenget QT-intervall og torsade de pointes under behandling med levometadon, særlig ved høye doser (6). Den minner om at det skal utvises forsiktighet også ved bruk av levometadon hvis pasienten har en anamnese på QT-forlengelse (6), og denne advarselen mot bruk er likelydende som for racemisk metadon (1). Ut fra preparatomtalene framstår det således ikke som noen stor forskjell på de to formene med hensyn på arytmifare.

Legemiddelhåndboken minner i tråd med det ovenstående om at det kun er svakt dokumentert at levometadon er bedre for pasienter med forlenget QTc-tid (5) og i følge anbefalinger fra Helsedirektoratet og Statens legemiddelverk skal pasienten enten ikke tåle eller ikke ha tilstrekkelig effekt av buprenorfin, i tillegg til å få hjertebivirkninger eller ikke tåle racemisk metadon (5) for å skifte fra racemisk metadon til levometadon (5). Administreringen er mer ressurskrevende og selve medisinkostnaden er også høyere ved bruk av levometadon sammenliknet med racemisk metadon (4,5). Et annet viktig poeng med levometadon, er at enantiomeren er dobbelt så potent som den racemiske blandingen. Det er svært viktig å halvere dosen for å unngå alvorlige forgiftninger (5,6).

Øvrig : Risikoen for medikamentelt utløst QTc-forlengelse er kjønnsavhengig, og kvinner har en noe høyere risiko (7).

Metadon metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4, men også CYP2B6 og CYP2D6 medvirker, litt varierende avhengig av kilde hvilken av disse siste som tilskrives størst bidrag (1,8). Særlig CYP3A4 er utsatt for interaksjoner, i og med at en rekke legemidler både hemmer og induserer dette enzymet (9). Eventuell samtidig bruk av andre legemidler, både kortvarig og fast bruk, kan derfor endre serumkonsentrasjonen av metadon via en farmakokinetisk interaksjon. Det er naturlig å tenke at en endret serumkonsentrasjon kan ha innvirkning på eventuelle metadonassosierte bivirkninger. I tillegg kan metadon ha farmakodynamiske interaksjoner med andre legemidler.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Metadon Abcur 40 mg. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 20. desemberg 2018).
  2. Clinical Pharmacology 2019 database. Methadone. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 27. februar 2018).
  3. Berul CI. Acquired long QT syndrome: Definitions, causes, and pathophysiology. Version 34.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 7. juni 2019).
  4. Strain E. Pharmacotherapy for opioid use disorder. Version 41.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 26. april 2019).
  5. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L5.4.2.4 Levometadon (R-metadon). http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 2. oktober 2018).
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Levopidon. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 19. november 2018).
  7. Nachimuthu S, Assar MD et al. Drug-induced QT interval prolongation: mechanisms and clinical management. Ther Adv Drug Saf (2012); 3(5): 241– 53.
  8. Hiemke C, Bergemann N et al. Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsyychiatry 2018; 51: 9-62.
  9. Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 - kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 24, 2008; 128: 2832-5.