Frågedatum: 14.11.2019

RELIS database ; id.nr. 12163, RELIS Sør-Øst

Dosering av gentamicin hos eldre

Fråga: En lege ved et sykehus praktiserer at eldre skal ha gentamicin 3 mg/kg daglig, ikke fulldose 5(-7) mg/kg. Sykehusfarmasøyt spør derfor om gentamicindosering hos eldre alltid bør være redusert, uansett om labverdier (eller utregnet aktuell GFR) tilsier at de har normal nyrefunksjon. Vil det i så fall medføre endringer i rutiner for serumkonsentrasjonsmåling?

Svar: <b>Doseringsanbefalinger for gentamicin</b><br>For gentamicin finner man ulike doseringsanbefalinger. Gentamicin kan ifølge Lee og medarbeidere enten doseres to (tre) ganger daglig (multiple-daily dosing, MDD), en gang daglig (extended intervall dosing, EID) eller i kombinasjon med betalaktamantibiotika for synergistisk behandling av grampositive bakterier (SCD) (1). <br>Det finnes ulike doseringsnomogrammer for både MDD og EID. Ved MDD er målet å oppnå en toppkonsentrasjon (Cmax) på 5-10 µg/ml og en bunnkonsentrasjon (Cmin) på < 2µg/ml. Doseringen gjentas etter 8-12 timer ved MDD avhengig av pasientens kroppsvekt og serumkreatininverdier. Ved EID anbefales en toppkonsentrasjon på > 20 µg/ml og en tilsvarende bunnkonsentrasjon som for MDD; < 2 µg/ml. For å oppnå toppkonsentrasjonen anbefales det å gi 5-7 mg/kg gentamicin. Doseringen gjentas etter 24, 36 og 48 timer. Siden andre antibiotika blir brukt sammen med gentamicin ved synergistisk behandling, er Cmax og Cmin vanligvis lavere enn ved MDD eller EID, dvs. 3-4µg/ml og 1µg/ml (8 timers doseringsvall) og 10 µg/ml og 1 µg/ml (24 timers doseringsintervall) (1). <br><br><b>Dosering av gentamicin hos eldre</b><br>Det finnes veldig få studier som har undersøkt hvordan alder og endret nyrefunksjon påvirker farmakokinetikken til gentamicin. Triggs skriver at data fra kliniske studier tyder på at eliminasjon av gentamicin hovedsakelig er avhengig av nyrefunksjon og at alder alene ikke har en signifikant påvirkning. Imidlertid finnes det veldig få studier med "gamle" pasienter (80 år og eldre). Eldre pasienter i studier er ofte mellom 60 og 70 år. Uansett alder og studiedesign er det betydelig interindividuell variasjon i farmakokinetikken til gentamicin (1). Triggs skriver at konvensjonell administrasjon av gentamicin har vært brukt i mange år med mål om å oppnå en Cmax på 6 til 10 µg/ml og Cmin < 2 µg/ml. Imidlertid støtter senere data bruken av «extended dosage intervall» for gentamicin på grunn av økt baktericid effekt og redusert toksisitet (2). <br><br>Ved høy dose av aminoglykosider øker risikoen for nyretoksisitet, men på grunn av metningskinetikk i tubulicellene øker ikke nyretoksisiteten når aminoglykosider gis én gang daglig. Tvert om er det bedre tid til eliminasjon fra tubulicellene. Det er vist at risikoen for nyreskade er mindre når hele dagsdosen gis i én dose. I tillegg har aminoglykosider lang postantibiotisk effekt mot gramnegative, aerobe bakterier (1-8 timer), avhengig av antibiotika og mikrobe (3). <br><br>Triggs nevner videre at bakterier viser en forbigående adaptiv resistens mot gentamicin. Dette fenomenet kan være årsaken til redusert eller ikke eksisterende effekt av andre dose gentamicin. Adaptiv resistens etter første dose kan være langvarig og dette er ifølge Triggs et argument for bruk av EID også hos eldre pasienter (2). <br><br>Franske retningslinjer utgitt i 2012 av "Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française" angir at den konsentrasjonsavhengige baktericide effekten av aminoglykosider etterfølges av postantibiotisk effekt (PAE) og adaptiv bakteriell resistens til den første dosen (4). Adaptiv resistens gir redusert hastighet av baktericid effekt, økt MIC og redusert lengde av PAE etter første dose. Derfor bør toppkonsentrasjonen være minst 8 til 10 ganger MIC (Cmax/MIC > 8 to 10). Doseringen er avhengig av infeksjon, sykdomsbilde og komorbiditeter. For gentamicin angis det 3 til 8 mg/kg/dag. Retningslinjene angir en ønsket Cmax på 30-40 µg/ml og Cmin <0,5 µg/ml. Den høyeste daglige dosen bør brukes spesielt ved oppstart av behandlingen, i alvorlige situasjoner med risiko for økt distribusjonsvolum og ved risiko for infeksjon med en bakteriestamme med økt MIC. Hos eldre pasienter kan den laveste doseringen brukes ved eksisterende risikofaktorer som kan øke renal toksisitet, ved milde infeksjoner og ved infeksjoner med lav MIC for aminoglykosider. <br>Ved nesten alle sykdomsbilder kan behandlingen med gentamicin avsluttes etter 48 til 72 timer. Behandlingen kan fortsettes i maksimalt fem dager ved alvorlige infeksjoner. Risikoen for renal toksisitet og ototoksistet øker (også hos friske pasienter) ifølge retningslinjen etter 5 til 7 dager (4). <br><br>Fraisse og medarbeidere har undersøkt bruk av aminoglykosider og nefrotoksisitet hos de eldste pasientene (5). 184 pasienter deltok i studien, hvorav 70 % ble behandlet med gentamicin. 127 pasienter brukte andre nefrotoksiske legemidler. Gjennomsnittlig behandlingstid var på 4,4 dager med en gjennomsnittlig dosering av gentamicin på 3,5 mg/kg/daglig. Hos 37 % ble toppkonsentrasjonen målt, kun én pasient oppnådde anbefalt Cmax på > 30µg/ml. Hos 27 % var Cmax 10 gangere høyere enn den minimal hemmende konsentrasjonen (Cmax/MIC > 10). Etter endt behandling hadde 40 % av pasientene 25 % høyere serumkreatininverdier enn ved behandlingsstart. <br><br>I diskusjonen skriver forfatterne at den lave dosen aminoglykosider kan forklare hvorfor så få pasienter oppnådde målkonsentrasjonen. Den lave dosen kan muligens også knyttes til behandlingssvikt og infeksjonsrelatert mortalitet i studien. Selv om økte doser aminoglykosider fører til at målkonsentrasjonen oppnås, skriver forfatterne at det er vanskelig å akseptere bruk av slike høye doser ved nedsatt nyrefunksjon. Derfor anbefaler Fraisse monitorerering av Cmax i bakterier med høy MIC eller ved infeksjoner som er vanskelig å behandle. Cmin måling styrer tidsintervallet mellom dosene og reduserer toksisitet. De to viktigste faktorene assosiert med renal toksisitet var behandlingslengde (3 dager eller lengre) og samtidig bruk av andre nefrotoksisike legemidler som ACE-hemmere og diuretika. <br><br><b>KONKLUSJON</b><br>Det finnes ingen anbefaling som tilsier at gentamicindosering alltid bør være redusert hos eldre. Dosering én gang daglig er ifølge den franske retningslinjen anbefalt fremfor dosering flere ganger daglig. Bakgrunnen for det er at denne doseringen gir høyere baktericid toppkonsentrasjon, postantibiotisk effekt og lavere Cmin, som reduserer toksisk effekt av gentamicin. En lavere dose på 3mg/kg/dag anbefales i den franske retningslinjen hos eldre pasienter med risikofaktorer for nefrotoksisitet og ved infeksjoner som har lav MIC for gentamicin. I en nyere studie derimot ble gjennomsnittlig 3,5 mg/kg/dag gentamicin brukt, men denne doseringen førte ikke til ønsket toppkonsentrasjon i de fleste tilfeller. Forfatterne anbefaler derfor individuell monitorering av Cmax hos eldre pasienter ved infeksjoner med høy MIC, i tillegg til måling av Cmin. <br>

1. Lee J et al. Predictive performance of gentamicin dosing nomograms. Drug Des Devel Ther. 2014; 8:1097-106.
2. Triggs E et al. Pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring of gentamicin in the elderly. Clin Pharmacokinet. 1999; 37(4):331-41.
3. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for antibiotikabruk i sykehuset. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/antibiotika-i-sykehus (lest 11. november 2019).
4. Update on good use of injectable aminoglycosides, gentamicin, tobramycin, netilmycin, amikacin. Pharmacological properties, indications, dosage, and mode of administration, treatment monitoring. Med Mal Infect 2012; 42: 301–8.
5. Fraisse T et al. Aminoglycosides use in patients over 75 years old. Age Ageing. 2014 Sep;43(5):676-81