Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Etylmorfin til barn



Fråga: Lege spør fra hvilken alder etylmorfin/sagradabarkekstrakt (Cosylan) hostedempende middel er trygt for barn.

Svar: Oppsummering/vurdering
Etylmorfin likner kodein, men er lite brukt internasjonalt og derfor lite undersøkt systematisk. Etylmorfin omdannes blant annet til morfin, men grunnet genetisk polymorfisme er det stor individuell variasjon i andelen som omdannes. Barn er spesielt følsomme for etylmorfin, og det er ikke mulig å forutse hvor stor morfineksponeringen vil bli hos den enkelte. Derfor er det vanskelig å angi en generell alder hvor etylmorfin er trygt for barn.

I den norske preparatomtalen er det beskrevet at Cosylan ikke bør gis til barn under 2 år. U.S Food and Drug Administration fraråder bruk av opioider mot hoste hos barn under 18 år. European Medicines Agency fraråder bruk av kodein mot hoste hos barn under 12 år, og hos barn mellom 12 og 18 år som har pusteproblemer (for eksempel astma).

Bakgrunn
I den norske preparatomtalen for Cosylan mikstur er det beskrevet at legemidlet ikke bør gis til barn under 2 år, mens det er oppgitt doseringsforslag til barn fra og med 2-årsalder. Det er imidlertid beskrevet at det er stor individuell forskjell i følsomhet, og at barn er spesielt følsomme for etylmorfin, uten at dette er forklart nærmere (1).

Etylmorfin omdannes til flere metabolitter, der den opioide effekten i all hovedsak skyldes omdannelsen til morfin. Genetisk polymorfisme for enzymet som omdanner etylmorfin til morfin og andre individuelle forskjeller gjør at andelen etylmorfin som omdannes til morfin varierer betydelig fra person til person (2). Videre er glukuronideringsaktiviteten i leveren betydelig lavere hos barn i alderen 6–24 måneder enn hos voksne, og glukuronideringskapasiteten for opioider har ikke nådd voksennivå ved 2-årsalder (3). Dermed er den viktigste metabolismeveien redusert, noe som kan medføre akkumulering av morfin hos små barn ved gjentatt dosering (4).

Sagradabarkekstrakt er tilsatt for å motvirke den forstoppende effekten av etylmorfin (1). Databasen Natural Medicines oppgir at peroral bruk av sagradabark (cascara sagrada) kanskje ikke er trygt hos barn og bør brukes med forsiktighet grunnet risiko for tap av elektrolytter, spesielt kalium (5).

Tidligere RELIS-utredninger
RELIS har tidligere besvart flere henvendelser om bruk av etylmorfin eller kodein mot hoste hos barn (4,6,7). Her konkluderes det med at dokumentasjonen for nytte av kodein og etylmorfin mot akutt hoste er svak, og på grunn av bivirkningsprofilen og misbrukspotensialet bør forskrivningen av slike preparater være restriktiv. Basert på risiko for opioidbivirkninger samt begrenset nytteverdi ser vi ingen grunn til å bruke etylmorfin hos barn under 2 år.

UpToDate
Forfatterne av en UpToDate-artikkel om forebygging og behandling av forkjølelse hos barn angir at de ikke bruker kodein eller andre antitussive midler (for eksempel dekstrometorfan) til behandling av forkjølelsesrelatert hoste hos barn. Begrunnelsen for dette er at effekten av slike midler er dårlig dokumentert, og at de har potensialet for toksiske effekter. Bivirkninger av kodein hos barn inkluderer søvnighet og sentral respirasjonsdepresjon, og det er rapportert om dødsfall (8). Etylmorfin er et sentraltvirkende antitussiv som likner kodein (9). Etylmorfin er imidlertid lite brukt internasjonalt, og derfor lite undersøkt systematisk (2). Etylmorfin er ikke omtalt i den nederlandske barnefarmakologiske kilden Kinderformularium (10) eller i BNF for Children (11).

American Academy of Pediatrics og U.S Food and Drug Administration
American Academy of Pediatrics (AAP) fraråder bruk av medisiner som inneholder kodein og dekstrometorfan til behandling av hoste assosiert med virale luftveisinfeksjoner fordi det ikke finnes gode studier på effekt og sikkerhet. U.S Food and Drug Administration (FDA) fraråder bruk av reseptbelagte kodein- og hydrokodonholdige hostemidler til barn og ungdom under 18 år (se nedenfor) (8,12-14).

European Medicines Agency og World Health Organization
European Medicines Agency fraråder bruk av kodein mot hoste hos barn under 12 år, og hos barn mellom 12 og 18 år som har pusteproblemer (for eksempel astma). I World Health Organization sine retningslinjer frarådes bruk av kodeinpreparater mot hoste hos barn. Samtidig oppgis at bruk av dekstrometorfan kan forsvares i uvanlige tilfeller når alvorlig, langvarig hoste forstyrrer matinntak eller søvn. I slike tilfeller bør imidlertid andre tilstander enn forkjølelse utelukkes, slik som kikhoste, astma og pneumoni (8,15,16).

Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn
Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn viser også til at FDA nå fraråder opioider til bruk mot hoste hos barn under 18 år (17):

«The U.S Food and Drug Administration (FDA) fraråder nå bruk av opioider, hovedsaklig kodein og hydrokodon, til bruk mot hoste til barn under 18 år. Dette skyldes at virkningen ikke kan oppveie den potensielle risikoen for alvorlige bivirkninger. Det legges også til grunn at slike preparater kan feilbrukes og misbrukes, og kan være avhengighetsskapende. Det påpekes at hoste er en selvbegrensende tilstand som går over, og at behandling ikke alltid er nødvendig. I april 2017 frarådet FDA bruk av opioider til ammende og til barn under 12 år. FDA krevde da at merkingen på de aktuelle preparatene skulle endres. Også nå krever FDA en endring, slik at merkingen nå skal tilsi at preparater med innhold av opioider til bruk mot hoste kun kan brukes til voksne over 18 år. Se nyhetssaken på FDA sine sider (14). (...)

I Norge er hostemiksturene Cosylan og Solvipect Comp med innhold av opioidet etylmorfin angitt med doseringer til barn i Felleskatalogen. Cosylan har doseringer ned til barn over to år, mens Solvipect har doseringer ned til seks år. Solvipect Comp inneholder også guaifenesin. Legemiddelverket fraråder bruk av guaifenesin til barn under 6 år, og SPCene er nylig endret. Det finnes ikke legemidler med innhold av kodein eller hydrokodon som er godkjent for barn i Norge.»

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cosylan. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 19. juni 2019).
  2. RELIS database 2017; spm.nr. 6497, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  3. Strassburg CP, Strassburg A et al. Developmental aspects of human hepatic drug glucuronidation in young children and adults. Gut 2002; 50(2): 259-65.
  4. RELIS database 2015; spm.nr. 9684, RELIS Vest. (www.relis.no)
  5. Natural Medicines. Cascara Sagrada. https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/ (Sist oppdatert: 9. mai 2019).
  6. RELIS database 2009; spm.nr. 3116, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  7. RELIS database 2018; spm.nr. 12243, RELIS Vest. (www.relis.no)
  8. Pappas DE. The common cold in children: Management and prevention. Version 50.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 3. juli 2019).
  9. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Etylmorfinkombinasjoner. http://legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 27. januar 2016).
  10. Kinderformularium (online). https://kinderformularium.nl/ (Søk: 26. november 2019).
  11. Paediatric Formulary Committee. BNF for Children mai 2019 (online). https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 26. november 2019).
  12. American Academy of Pediatrics. Codeine Too Risky for Kids, Urges Restrictions On Use. https://www.healthychildren.org/ (Publisert: 19. september 2016).
  13. American Academy of Pediatrics. Pneumonia. https://www.healthychildren.org/ (Publisert: 21. november 2015).
  14. U.S. Food and drug administration. FDA acts to protect kids from serious risks of opioid ingredients contained in some prescription cough and cold products by revising labeling to limit pediatric use. https://www.fda.gov/ (Sist oppdatert: 11. januar 2018).
  15. European medicines agency. Codeine not to be used in children below 12 years for cough and cold. https://www.ema.europa.eu/ (Sist oppdatert: 24. april 2015).
  16. World Health Organization. Cough and cold remedies for the treatment of acute respiratory infections in young children. https://www.who.int/ (Publisert: 2001).
  17. Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn. FDA fraråder bruk av opioider mot hoste til barn under 18 år. https://www.legemidlertilbarn.no/ (Sist endret: 25.03.2019).