NO
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Effekt av tramadol og morfin i kombinasjon



Fråga: Spørsmål fra farmasøyt: Slik jeg forstår det fra litteraturen har tramadol en svakere affinitet (høyere Ki) til opioidreseptorer sammenliknet med morfin. Jeg anser det da som at tramadol lett diffunderer vekk fra opioidreseptoren slik at det vil "gi plass" til morfin. Kombinasjonen er slik jeg ser det farmakodynamisk uhensiktsmessig, men ikke en kontraindikasjon. Tenker jeg rett? Er det eventuelt et av de andre sterke opioidene som tramadol ikke bør kombineres med?

Svar: <b>Vurdering</b><br>Både morfin og tramadol virker i hovedsak analgetisk gjennom agonistisk effekt på µ-opioidreseptor, og morfin har høyest affinitet for reseptoren. Vi finner ingen kilder som beskriver nøyaktig hva som skjer på reseptornivå når tramadol og morfin administreres samtidig, og eventuelt hvor mye tilleggseffekt man kan forvente av tramadol. Dette vil mest sannsynlig også avhenge av om pasienten har brukt opioider før (evt oppregulering av reseptorer), dose og behandlingslengde. <br><br>Kombinasjoner av forskjellige opioider bidrar vanligvis bare til å komplisere medikamentregimet, uten at det gir noen terapeutisk gevinst. Kombinasjonen med tramadol og morfin er ikke kontraindisert, men samtidig administrasjon vil kunne gi en additiv effekt med økt risiko for bivirkninger (slik som CNS-depresjon og respirasjonsdepresjon).<br><br><b>Bakgrunn</b><br>RELIS har svart på et lignende spørsmål tidligere (1). Alle opioider medierer sin smertestillende virkning først og fremst gjennom agonistisk effekt på µ-opioidreseptorer. Tramadol er en svak opioidagonist, og morfin regnes som en sterk opioidagonist (2). <br><br>Morfin metaboliserers i leveren hovedsakelig til morfin-3-glukuronid og morfin-6-glukuronid (totalt ca 65 % av dosen), i tillegg til at en mindre del omdannes til normorfin. Den analgetiske effekten av morfin skyldes først og fremst de aktive metabolittene morfin-6-glukuronid og normorfin (2,3). <br><br>Tramadol omdannes til en rekke metabolitter og har en kombinasjon av µ-opioidreseptor effekt og noradrenerg/serotonerg effekt. Den aktive metabolitten O-desmetyl-tramadol (kalt ODMT eller M1) er en µ-opioidreseptoreragonist, og er derfor viktigst for den analgetiske effekten (1-3). Ifølge en kilde er M1’s affinitet for µ-opioidreseptoren i samme størrelsesorden som morfin (3). Opioidagonisteffekten avhenger av at tramadol omdannes til M1 via enzymet CYP2D6. Det anslås at ca. 10 % av befolkningen mangler dette enzymet, og derfor vil ha redusert smertestillende effekt av tramadol (2). <br><br>Affinitetskonstanten (Ki) sier noe om bindingsaffiniteten et legemiddel har til en reseptor. En høy konstant indikerer en lav bindingsaffinitet til reseptoren, og en lav konstant indikerer det motsatte. Ki påvirkes av en rekke faktorer som tilstedeværelse av forskjellige reseptor- og/eller ligandformasjoner, temperatur etc. under forsøket (3,4). <br><br>Volphe og medarbeidere har gjort et kompetitivt bindingseksperiment som viser en del opioiders affinitet for µ-opioidreseptorer (5). Bindingsaffiniteten (Ki) er oppgitt til 12486 nM for tramadol og 1 nM for morfin. M1 og andre metabolitter av tramadol hadde Ki-verdier på henholdsvis 3,4 nM, 19 nM og 674 nM, altså sterkere affinitet for µ-opioidreseptoren enn tramadol selv, men lavere enn for morfin. <br><br>En rapport fra Verdens helseorganisasjon (WHO) oppgir at tramadol binder seg med lav affinitet til µ-opioidreseptoren med en affinitetskonstant (Ki) på 2,4 µM. Denne affiniteten er omtrent 4000 ganger lavere enn for morfin (Ki = 0,34 nM). Den aktive metabolitten M1 viser på den annen side omtrent 400 ganger høyere affinitet for µ-opioidreseptoren (Ki = 5,4 nM) enn modersubstansen tramadol, men fremdeles med mye lavere affinitet enn morfin. M1’s affinitet for µ-opioidreseptoren skyldes (R) (+) - enantiomeren (Ki = 3,4 nM). Affiniteten til (R) (+) - enantiomeren er ca. 10 % av morfins affinitet for µ-opioidreseptoren (6). <br><br>Ulike kilder angir altså ulike affinitetskonstanter avhengig av hvilket miljø de er målt i. Konklusjonen er likevel at morfin har sterkere affinintet for µ-opioidreseptoren enn tramadols aktive metabolitt M1. <br><br>Ifølge læreboken Rang and Dale (4) vil to legemidler som binder til samme reseptor konkurrere om å binde seg til denne. Legemiddelet som har sterkest affinitet vil mest sannsynlig okkupere flere reseptorer. Legemiddelet med lavest affinitet vil mest sannsynlig bli fortrengt fra reseptorene eller binde seg til ledige reseptorer og gi økt effekt.<br>

Referenser:
  1. RELIS database 2015; spm.nr. 5916, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
  2. Legemiddelhåndboka L20.1.2. Opioidanalgetika. (Sett: 3. Januar 2020).
  3. Brøsen K, Simonsen U. Analgetika. Basal og klinisk farmakologi. 5. utg. 2014. S. 42-53, s. 502-509.
  4. Rang HP, Ritter JM et.al. Rang and Dale’s Pharmacology, 8th ed. 2016. S. 18-21.
  5. Volpe DA, McMahon Tobin GA et al. Regul Toxicol Pharmacol. Uniform assessment and ranking of opioid µ receptor binding constants for selected opioid drugs. 2011;59(3):385-90.
  6. WHO. Expert Committee on Drug Dependence 36th ECDD (2014) Agenda item 6.1. Tramadol Update Review Report. https://www.who.int (Sist oppdatert: 2014)