Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


NSAIDs og betennelsesdempende effekt



Fråga: En farmasøyt har inntrykk av at det er en utbredt "forståelse" blant både pasienter og helsepersonell at NSAIDs skal kurere diverse betennelsestilstander. Hun viser til en tidligere RELIS-utredning som tar opp problemstillingen. Slik hun leser flere utredninger fra RELIS synes den antiinflammatoriske effekten av NSAIDs å være nærmest en misoppfatning, eller en dårlig dokumentert antakelse. Det skisseres også at man risikerer å gjøre mer skade enn nytte ved å sette pasienter på kurer med NSAIDs, hvor målet er å oppnå en terapeutisk effekt.
Burde vi gå vekk fra å kalle NSAIDs betennelsesdempende, selv om det ligger i navnet? Farmasøyten har lagt merke til at tidligere merking med "betennelsesdempende" på NSAID-pakninger er blitt fjernet de siste årene (eks. Voltarol og Ibux). Kan RELIS utdype ytterligere?

Svar: Vurdering
NSAIDs bør først og fremst oppfattes som symptomlindrende behandling av tilstander preget av inflammasjon. De kan bidra til god og raskt innsettende smertereduksjon, og til en viss grad dempe hevelse, varme og rødhet gjennom prostaglandinmediert antiinflammatorisk effekt. NSAIDs har antakelig analgetiske effekter i sentralnervesystemet som er uavhengige av perifer inflammasjon, tilsvarende som for paracetamol. Vi har ikke funnet holdepunkt for at NSAIDs bidrar til kurasjon, raskere tilfriskning eller begrensning av vevsdestruksjon ved slike tilstander. Tvert imot er det indikasjoner på at tilheling hemmes, og at langtidsprognosen ved enkelte tilstander kan forverres.
Sannsynligvis er det en takeffekt for den analgetiske effekten, men ikke for alvorlige bivirkninger i nyre, fordøyelsessystemet eller i hjerte/kar. Selv om NSAIDs kan gi bedre smertestillende effekt ved betennelsestilstander, taler nytte/risikoforholdet for at paracetamol bør være førstevalg.

Vi mener at NSAIDs kan kalles symptomdempende antiinflammatoriske midler. Pasienter og leger kan imidlertid ikke forvente at NSAIDs kurerer betennelsestilstander.

Bakgrunn
Betennelse (inflammasjon) er kroppens reaksjon på vevsskade, og kjennetegnes ved de klassiske tegnene varme (calor), smerte (dolor), rødhet (rubor), hevelse (tumor) og nedsatt funksjon (functio laesa) (1). Spørsmålet her dreier seg om i hvilken grad NSAIDs også demper andre inflammasjonstegn enn smerte, særlig om de reduserer funksjonsnedsettelsen ved å bidra til raskere og bedre tilheling. Siden smerte er et av kardinaltegnene ved inflammasjon, kan en i det hele tatt spørre seg om grunnpremisset for problemstillingen: Er mulig å skulle smerte og inflammasjon?

b>Virkningsmekanisme
NSAIDs virker ved å hemme cyklooksygenaser (COX), enzymer som bidrar til omdanning av arakidonsyre til tromboksan og prostaglandiner. Særlig relevant for NSAIDs ved inflammasjon er hemming av vasodilaterende prostaglandiner (PGE2, prostasyklin), noe som indirekte kan bidra til redusert ødem (tumor). Ved inflammasjon stimulerer enkelte mediatorer som bradykinin og 5-hydroksytryptamin smertesensorer i vevet. Ved å redusere mengden prostaglandiner senker NSAIDs sensitiviteten til disse smertefibrene (2).

Virkningsmekanismen for den smertelindrende, men ikke antiinflammatoriske, effekten av paracetamol er ikke fullstendig kartlagt. Mye tyder på at paracetamol virker analgetisk ved å hemme prostaglandiner i sentralnervesystemet, men ikke på eventuelle perifer inflammasjon. Det er vist at ibuprofen passerer blod-hjernebarrieren og gir klinisk relevant sentralt mediert smertelindring ved postoperativ smerte (3). NSAIDs kan dermed gi smertelindring uavhengig av effekt på perifer inflammasjon.

Dosering
Inndeling i analgetiske og antiinflammatoriske doser for NSAIDs har vært vanlig. For eksempel angir preparatomtalen for ibuprofen at analgetisk effekt oppnås med en døgndose på 800-1200 mg, fordelt på 3-4 doser, men at sikker antiinflammatorisk effekt kan kreve døgndoser på 2400 mg eller mer (4). I en oversiktsartikkel fra 1997 hevder forfatterne at antiinflammatoriske effekter først realiseres ved høyere doser, og analgetiske doser generelt utgjør rundt halvparten av den inflammatoriske dosen (5). En «takeffekt» for smertestillende effekt av NSAIDs er vist. For eksempel vil en økning av ketorolakdoser ut over 10 mg ikke gi ytterligere smertelindring, men økt forekomst av bivirkninger (6).

Medicines Complete oppsummerer med at NSAIDs i enkeltdoser har analgetisk effekt som er sammenlignbar med paracetamol. Ved vanlig vedvarende full dosering har NSAIDs smertestillende og antiinflammatorisk effekt som gjør dem nyttige ved smerter som skyldes inflammasjon. Paracetamol gir derfor ofte tilstrekkelig smertekontroll ved osteoartritt (slitasjegikt), mens NSAIDs kan være mer hensiktsmessig som smertebehandling ved inflammatoriske artritter som revmatoid artritt. NSAIDs kan i tillegg være nyttig ved uspesifikke smerter i rygg og bløtvev (7).

Tilheling
Et viktig poeng i denne sammenhengen er at den antiinflammatoriske effekten NSAIDs i hovedsak begrenser seg til prostaglandiner. Andre mediatorer hemmes i langt mindre grad, mengden inflammatoriske celler vil ikke påvirkes. Hemmere av COX vil dessuten ikke ha effekt på frislipp av lysosomale enzymer og produksjon av frie radikaler, prosesser som bidrar til vevsskade ved kronisk inflammasjon. Ut over smertelindring og redusert hevelse, vil sykdomsprogresjonen derfor i hovedsak være upåvirket ved tilstander som revmatoid artritt, vaskulitt og nefritt (2).

I en metaanalyse som inkluderte 19 kliniske studier på effekten av 10 ulike NSAIDs ved revmatoid artritt, fant forfatterne at NSAIDs ikke gav noen endring i CRP, og COX-2 hemmere gav økning i CRP (8).
I flere år har forskere hatt mistanke om at NSAIDs kan gi forsinket bentilheling. Resultatene fra kliniske studier har vært motstridende, men en metaanalyse fra 2019 fant en fordobling i risikoen for forsinket eller ufullstendig sammenvoksing av ben etter brudd at blant voksne (9).

I tillegg finnes studier som viser at NSAIDs kan gi redusert kollagenproduksjon i sener, og dermed bidra til lavere motstand mot strekk og forsinket tilheling av seneskader. Studier på muskulatur antyder forstyrret reparasjonsevne og tilpasning etter trening (10).
For reumatiske tilstander kan NSAIDs gi god og raskt innsettende bedring av symptomer som smerte og hevelse, men vil ikke virke beskyttende på leddene eller gi bedret sykdomsutvikling på lengre sikt (11). For osteoartritt («slitasjegikt») er bruk av NSAIDs assosiert med akselerert ledddestruksjon, og enkelte mener at økt bruk av disse legemidlene har bidratt til økt behov for kne- og hofteproteser i pasientgruppen (12).

Nytte - risiko
Alle NSAIDs gir økt risiko for alvorlige og potensielt dødelige bivirkninger i nyre, hjerte/kar og mage/tarm, også hos pasienter uten kjente risikofaktorer (7). Hovedbudskapet er derfor at bruk av NSAIDs bør unngås, og reserveres tilfeller der andre alternativer ikke har ført frem.

Referenser:
  1. Medical dictionary online. Inflammation. https://www.online-medical-dictionary.org/ (Søk. 14. januar 2020).
  2. Rang HP, Dale MM et.al. Rang and Dale’s Pharmacology, 8th ed. 2016. S. 320.
  3. Vuilleumier , Schliessbach J et al. Current evidence for central analgesic effects of NSAIDs: an overview of the literature Minerva Anestesiologica 2018; 84(7): 865-70
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ibux. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 20. november 2019).
  5. Amadio P, Cummings DM et al NSAIDs revisited: selection, monitoring, and safe use. Postgraduate medicine 1997; 101(2): 257-71.
  6. Lyon C, Claus LW. Less is more when it comes to ketorolac for pain. J Fam Pract 2019; 68(1): 41-42.
  7. Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). Non-steroid antiinflammatory drugs. Therapeutic effects. In: Medicines Complete. https://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: 5. juni 2017).
  8. Tarp S, Bartels EM et al. Effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on the C-reactive protein level in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arthritis Rheum 2012; 64(11): 3511-21.
  9. Wheatley BM, Nappo KE et al. Effect of NSAIDs on Bone Healing Rates: A Meta-analysis. J Am Acad Orthop Surg 2019; 27(7): e330-e336.
  10. Fowler C.Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs impair tissue healing? JAAPA 2018; 1(8): 1-5.
  11. Cohen S, Mikuls TR. Initial treatment of rheumatoid arthritis in adults. Version 21.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 5. november 2019).
  12. Hauser RA. The acceleration of articular cartilage degeneration in osteoarthritis by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Journal of Prolotherapy 2010;v2(1): 305-22.
  13. RELIS database 2017; spm.nr. 8900, RELIS Sør-Øst.