Reboksetin (Edronax) - nytte-/risikoprofil og myndighetenes oppfølging
Fråga: Lege viser til Norsk Elektronisk Legehåndbok der det fremkommer at en gruppe forskere har gjennomgått den kliniske dokumentasjonen for Edronax (reboksetin) og identifisert 13 randomiserte, kontrollerte forsøk. Undersøkelsene avslørte at data fra 74% av pasientene (3033 av 4098) aldri var blitt publisert. Etter å ha fått med de upubliserte dataene fra Pfizer viser det seg at preparatet har dårligere effekt og mer bivirkninger enn placebo. (Eyding et al, BMJ 2010). Legen synes dette er ille og mener det underminerer tilliten til Pfizer og legemiddelindustrien, tilliten mellom lege og pasient og påfører en plaget pasientgruppe enda mer plager. Legen spør om artikkelen er god nok til at Legemiddelverket kan trekke produktet fra markedet.
Svar: Et tysk uavhengig utredningsinstitutt, IQWiG, publiserte i 2010 en meta-analyse på effekt av reboksetin (Edronax) basert på studier som var offentlig tilgjengelige samt de ikke-publiserte som produsenten hadde gitt tilgang til etter først å ha avslått forespørselen (1). De startet ut med 13 studier med i alt 4098 pasienter, tre var placebokontrollert, fem hadde aktiv kontroll og fem hadde både placebo og aktiv kontroll. Av disse ble åtte valgt ut for analyse av responsrate, men en liten studie med bare inneliggende pasienter ble ekskludert etter en sensitivitetsanalyse. Dermed satt de igjen med to placebokontrollerte korttidsstudier, samt fem studier med både placebo og aktiv kontroll, i alt syv studier med tilsammen 2413 pasienter hvorav 1503 fikk reboksetin, 399 placebo og 711 aktiv kontroll. IQWiG aksepterer ikke at data fra studier regnes som unntatt offentlighet av kommersielle grunner og etterspurte data fra upubliserte studier fra produsenten, Pfizer. Historikk på hvordan de gikk frem, referanse til preliminære data utlagt på instituttets hjemmeside, responsen de fikk og hva som tidligere hadde skjedd ved søknad om markedsføringstillatelse i hhv. EU og USA er oppsummert av Wieseler og medarbeidere (2). Meta-analysen (1) konkluderte med at reboksetin hadde en negativ nytte-/risikoprofil, dvs. var mindre effektivt for akutt behandling av alvorlig depresjon og sannsynligvis ga flere bivirkninger enn selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI). Ifølge Katzman og Tsirgielis er dette i tråd med konklusjonen i en tidligere meta-analyse av Cipriani og medarbeidere som sammenlighet 12 nyere antidepressiva (3).
På denne bakgrunn besluttet den europeiske legemiddelmyndigheten, EMA, å se på saken (4,5). Fordi EMA mente det var uklart hva som var inklusjons- og eksklusjonskriteriene for studiene som inngikk i meta-analysen (1), ba EMA produsenten om å gjenta analysen ved å inkludere alle placebokontrollerte studier. Det fikk som resultat at det i denne analysen ble inkludert 11 studier som analyserte responsrate, ikke syv som i (1). I denne nye meta-analysen ble det funnet en marginalt signifikant forskjell mellom reboksetingruppen og placebogruppen i favør av reboksetin. I tillegg fikk EMA fra produsenten en oversikt over alle pasientene som hadde avbrutt behandlingen og en oversikt over bivirkninger som ble rapportert hyppigere hos menn i gruppen som fikk reboksetin versus fluoksetin. Produsenten ble så konfrontert med forskjellen i antall studier før og etter godkjenning i EU. Det viste seg at de siste studiene er gjort senere etter anmodning fra den amerikanske legemiddelmyndigheten (FDA) fordi de ikke fant å kunne godkjenne produktet den gang EU gjorde det (1996). FDA opprettholdt den beslutningen også ved ny vurdering i 2001. Det vil si at Edronax ikke har markedsføringstillatelse i USA og Canada. Det er et tidshopp mellom de to studieblokkene da de første ble gjort i perioden 1987-91 og de siste i perioden 1997-2000. Det er også geografiske forskjeller (ulike land/regioner) og mens de første vesentlig ble gjort på innlagte pasienter, var de siste vesentlig gjort på polikliniske pasienter (4). Edronax er godkjent for akutt behandling av depressiv tilstand/alvorlig depresjon og for opprettholdelse av bedring hos pasienter med initial respons på behandlingen (6). PhVWP antar derfor at det i den første blokken er pasienter med mer alvorlig depresjon enn i den andre blokken. Dette mener de er i tråd med effekten av andre antidepressiva som også har vist effekt kun på alvorlig depresjon og dermed i tråd med kliniske retningslinjer som sier at bare alvorlig depresjon skal behandles med antidepressiva (4).
Denne siste meta-analysen, som altså produsenten har gjort, er ikke publisert og ikke uten videre tilgjengelig. Uavhengige forskere kan altså ikke få anledning til å ettergå dataene. Fordi FDA ikke godkjente preparatet, er heller ikke disse siste studiene tilgjengelig i USA fordi FDA bare offentligjør data for preparater som får markedsføringstillatelse (2,7).
I kjølvannet av IQWiGs meta-analyse har det vært en intensiv debatt om tilgang til data fra kliniske utprøvninger. Det engelske kunnskapssenteret, NICE, er også kritisert for den vurderingen av data de gjorde før de konkluderte med at kunnskapsgrunnlaget var sterkt i favør av at reboksetin hadde bedre effekt enn placebo (8).
EMA skal, ifølge Legemiddelverket (5), ha besluttet ikke å be produsenten ta preparatet av markedet, men å forlange følgende avsnitt i preparatomtalen: In a post hoc stratified analysis of data from 11 placebo-controlled trials involving 2400 patients, there was no statistical difference in response rate on the primary endpoint (HAMD 21 item scale) for reboxetine versus placebo in patients with mild to moderate severity of depression. Efficacy was only clearly demonstrated in patients with severe or very severe depression. From these trials there are limited efficacy data available in the use of reboxetine in patients with mild to moderate severity of depression. EMA har altså konkludert med en positiv nytte-/risikoprofil hvis Edronaxn brukes på godkjent indikasjon. Denne konklusjonen må alle medlemsland og Norge da akseptere. Vi kan imidlertid ikke se at dette avsnittet er tatt inn i gjeldende norsk preparatomtale (6) eller at det har vært omtalt på EMAs hjemmeside (www.ema.europa.eu). Det kan skyldes at Edronax ikke har sentral godkjenning i EU, men er utredet av ett medlemsland hvis beslutning da blir gjeldende for alle (mutual recognition). PhVWP skriver da også at det blir opp til hvert enkelt medlemsland å informere forskriverne i sitt land (4). Det fremgår ikke av Legemiddelverkets hjemmeside at de har orientert forskrivere slik det er gjort i andre land. Det foreligger en rapport fra Storbritannia som diskuterer EMAs analyse i mer detalj, men med samme konklusjon som EMA (9).
Konklusjon
Den europeiske legemiddelmyndigheten (EMA) har fått produsenten til å reanalysere data som viste en negativ nytte-/risikoprofil for Edronax (reboksetin)og denne kom til et annet resultat. Denne nye meta-analysen er ikke offentlig tilgjengelig, og det er heller ikke annen informasjon EMA ba produsenten om å oppgi. EMA besluttet at dersom Edronax brukes på godkjent indikasjon, anses nytte-/risikoprofilen å være positiv. EMA ba hvert medlemsland informere sitt helsepersonell og ba produsenten ta inn et avsnitt om utfallet av analysen i preparatomtalen. Disse beslutningene reflekteres ikke på hjemmesiden og er ikke implementert i de preparatomtaler vi har sjekket. Vi kan heller ikke se at norske forskrivere har blitt informert om EMAs beslutning. Edronax ble aldri gitt markedsføringstillatelse i USA og Kanada til tross for behandling i to omganger, siste gang med de samme data som produsenten analyserte på oppdrag fra EMA. Saken stiller store spørsmålstegn ved myndighetenes holdning til åpenhet når det gjelder tilgang til data fra kliniske utprøvninger og tilgang til produsenters egne (meta-)analyser.
- Eyding D, Lelgemann M, Grouven U et al. Reboxetine for acute treatment of major depression: systematic review and meta-analysis of published and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials. BMJ 2010; 341:c4737 doi:10.1136/bmj/c4737.
- Wieseler B, McGauran N, Kaiser T. Drug studies: a tale of hide and seek. BMJ 2010; 341: 809-10.
- Katzman MA, Tsirgielis D. Review: reboxetine is ineffective and potentially harmful for acute treatment of major depression. Evid Based Mental Health 2011; 14: 48.
- HMA. Pharmacovigilance Working Party (PhVWP). July 2011 plenary meeting. Issue number: 1107. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2011/07/WC500109581.pdf
- Fagdirektør. Statens legemiddelverk, pers.medd. 18.08.2011.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Edronax. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 25.02.2011).
- Turner EH. All the relevant data? BMJ 2010; 341: 1064.
- Krishnadas R. NICE guidance differs, so where next? BMJ 2010; 341: 1064.
- MHRA UK Public Assessment Report. Reboxetine: a review of the benefits and risks. September 2011.