Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Midodrin - sikkerhet og toleranseutvikling



Fråga: Lege vurderer å gi en alfa-1-reseptoragonist, midodrin, til en ung jente med besvimelsesproblematikk. Han ønsker informasjon om sikkerhet ved bruk av midodrin og alfa-agonister generelt. Hva er typiske bivirkninger og hvilke bivirkninger ses ved langtidsbruk. Han spør også om det er noen kjent toleranseutvikling.

Svar: Midodrin er en prodrug, og den aktive metabolitten desglymidodrin er en selektiv alfa-1-reseptoragonist (1). Desglymidodrin er relativt selektiv for vaskulære postsynaptiske alfa-1-reseptorer og øker derfor perifer motstand ved konstriksjon i arteriolene og øker blodtrykket. Noe vasokonstriksjon skjer også i venøse kapasitanskar. Det finnes ingen godkjente selektive alfa-1-reseptoragonister på markedet i Norge.

Midodrin er markedsført blant annet i USA for behandling av symptomatisk ortostatisk hypotensjon (2). FDA har imidlertid foreslått å trekke preparatet fra markedet fordi den kliniske nytten av preparatet på denne indikasjonen ikke er dokumentert (3). Midodrin ble godkjent av FDA i 1996 etter en prosedyre som benyttes for raskere godkjenning av preparater til behandling av alvorlige eller livsstruende sykdommer eller tilstander. Godkjenning er basert på at surrogatendepunkt (f.eks. effekt på blodtrykk) tilsier at klinisk effekt på tilstanden er sannsynlig. En forutsetning for å få en slik godkjenning, er at produsenten må fremskaffe kliniske studier som bekrefter den kliniske effekten etter markedsføring. FDA har ikke mottatt dette for midodrin og har etterlyst det flere ganger (4). Når det gjelder sikkerhetsdata, er det imidlertid ikke bedt om mer dokumentasjon (5).

UpToDate angir at midodrin har vært benyttet til behandling av refleksmediert synkope (f.eks. vasovagal synkope), men at effekten er usikker (6).

Sikkerhet og toleranseutvikling
Bivirkninger har ikke vært systematisk undersøkt for midodrin, men de bivirkningene som har vært rapportert synes forutsigbare ut i fra den adrenerge virkningsmekanismen (1).

Den potensielt mest alvorlige bivirkningen av midodrin er forhøyet blodtrykk i liggende stilling (”supine hypertension”) med systolisk blodtrykk på 180 mm Hg eller høyere (2). Dette er rapportert i kliniske studier hos opptil 25% av pasientene på dosering 10 mg x 3, og hos opptil 50% hos de som har fått 20 mg x 3.

Midodrin stimulerer alfa-adrenerge reseptorer i blærehalsen og kan gi dysuri og urgeinkontinens (2, 7). Legemidlet stimulerer også reseptorer i hårfollikler og kan gi gåsehud/hår som reiser seg. Andre bivirkninger som har vært rapportert er parestesier, frysninger, smerte og utslett (7,8).

Midodrin passerer ikke blod-hjerne barrieren og synes derfor å gi minimal CNS-påvirkning (1,2).

Vi har ikke funnet studier som har undersøkt langtidseffekter av behandling med midodrin eller andre alfa-1-reseptoragonister. Det kan imidlertid ikke utelukkes at toleranseutvikling kan forekomme ved behandling over tid. Det er kjent at forlenget eksponering av vaskulært endotel med vasopressorer (alfa-adrenerge legemidler) kan føre til nedregulering av reseptorer (9).

Referenser:
  1. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol.4: 2343-4.
  2. McEvoy GK, editor. Midodrine. The AHFS Drug Information 2010. http://www.medicinescomplete.com/ (16. januar 2012).
  3. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Midodrine hydrochloride: FDA proposes withdrawal of low blood pressure drug. (Oppdatert 10. september 2010) http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm222640.htm
  4. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Midodrine Update: Opening of a public docket. (Datert 11. januar 2011) http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm239456.htm
  5. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Midodrine hydrochloride: Memorandum. (Datert 11. januar 2011). http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/UCM239484.pdf
  6. Olshansky B. Reflex syncope. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 7. april 2011).
  7. Clinical Pharmacology 2011 database. Gold Standard Elsevier. Midodrine. http://www.clinicalpharmacology.com/ (søk 18. januar 2012).
  8. Lexi-drugs in Lexicomp. Midodrine. http://www.helsebiblioteket.no/ (16. januar 2012).
  9. DiPiro JT et al, editors. Pharmacotherapy 2008; 7th ed.: 423.