Hva er sikker prevensjon ved bruk av Pitolisant og Modiodal?
Fråga: Hva er sikker prevensjon ved bruk av legemidlene Pitolisant og Modiodal? Og hva er sikker prevensjon foruten hormonspiral? Er p-stav eller P-sprøyte sikkert ved disse legemidlene eller må man ta forbehold eller bruke dem på en spesiell måte?
Svar: Vurdering
På grunn av mulig fosterskadelig effekt anbefales bruk av prevensjon før, under og i 1-2 måneder etter bruk av av både modafinil og pitolisant.
Begge legemidler induserer potensielt legemiddelinduserende enzymer som kan gi redusert effekt av hormonelle legemidler. Ikke-hormonelle prevensjonsmetoder bør brukes i tillegg dersom pasienten bruker hormonell prevensjon av kombinasjonstype eller rene progestagenpreparater, inkludert p-stav og p-sprøyte.
Bakgrunn
Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet for både modafinil og pitolisant. For fertile kvinner eller gravide anbefales ikke bruk, med mindre de bruker effektiv prevensjon. Seksuelt aktive kvinner i fruktbar alder bør ha et etablert prevensjonsprogram før, under og etter bruk av disse legemidlene. Klinisk erfaring med pitolisant er særlig begrenset, men forsøk i rotte har vist at pitolisant med metabolitter krysser placentabarrieren, og teratogen effekt er sett (1-3).
Enzyminduksjon modafinil
Både modafinil, amodafinil (R-modafinil) og pitolisant kan antakelig gi redusert konsentrasjon av østrogener og progestagener. Det skyldes i hovedsak induksjon av det legemiddelmetaboliserende leverenzymet CYP 3A4 (1-4).
I en studie på friske frivillige som brukte p-piller fast, så man en reduksjon i etinyløstradiol eksponering på 18%, og en 11% reduksjon i maksimal etinyøstradiol i gruppen som fikk modafinil, mens det var langt mindre endringer i placebogruppen. Den kliniske relevansen av disse funnene er usikre. Endringer i progestagener ble ikke rapportert, og forfatterne peker på at det er store intraindividuelle forskjeller som kan bidra til at det for enkelte pasienter er sannsynlig at redusert antikonseptiv effekt vil forekomme (5).
Enzyminduksjon pitolisant
For pitolisant er det større usikkerhet rundt hvor stor enzyminduksjonen er. Preparatomtaler peker generelt på at lavere effekt av hormonelle prevensjonsmidler ikke kan utelukkes, og at annen ikke-hormonell prevensjon må brukes i tillegg før, under og i inntil to måneder etter bruk av pitolisant (4).
En studie hvor førsteforfatter hadde nær tilknytning til produsenten av Wakix, fant man at pitolisant bare førte til små endringer i CYP3A4-aktiviteten (mRNA) i hepatocytter in vitro. I 18 friske frivillige fant man små endringer i midazolam-eksponering ved bruk av pitolisant (36 mg i 8 dager), men ikke endring i CYP3A4-avhengige metabolitter. Funnene ble bekreftet blant 48 frivillige som fikk 18-45 mg pitolisant i inntil 28 dager. Forfatteren slår med bakgrunn i disse resultatene fast at pitolisant ikke induserer CYP3A4 og at det er et verdifullt alternativ for behandling av overdreven søvnighet på dagtid og katapleksi hos kvinner med narkolepsi som bruker hormonelle prevensjonsmidler (6).
Ut over interessekonfliktene i denne studien er det verd å merke seg at effekten på østrogener eller progestagener ikke ble undersøkt. På grunn av manglende klinisk erfaring og potensialet for teratogene effekter, mener vi at det likevel er grunnlag for å bruke ikke-hormonell prevensjon i tillegg før, under og etter bruk av pitolisant som et føre-var-prinsipp.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Wakix. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert 22. november 2018).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Modiodal. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert 5. april 2017).
- Prescrire. Pitolisant (Wakix) et narcolepsie. Rev Prescrire 2017; 37(403): 333.
- Lexicomp in UpToDate. Pitolisant: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 26. februar 2020).
- Robertson P, Decory HH et al. In vitro inhibition and induction of human hepatic cytochrome P450 enzymes by modafinil. Drug Metab Dispos 2000; 28 (2000): 664-71
- Robert P, Schwartz JC. Hormonal Contraceptive and Pitolisant CYP3A4 Induction. Neurology 2019; 92: (P3.6-035)