Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bivirkninger av tamoksifen



Fråga: En pasient i 40-årene behandles med tamoksifen mot brystkreft. Hun opplever mye bivirkninger av tamoksifen som blant annet hetetokter. Legen lurer på om dette kan skyldes dårlig metabolismekapasitet i CYP2D6. Pasienten behandles i tillegg med klonidin mot hetetoktene og Sarotex (amitriptylin).

Svar: Oppsummering
Hetetokter er en svært vanlig bivirkning av tamoksifen-behandling og skyldes legemiddelets antiøstrogene effekt. Dårlig metabolismekapasitet i CYP2D6 er i noen studier identifisert å gi en økt risiko for å få hetetokter som følge av behandling med tamoksifen. Tilgjengelige data er imidlertid motstridende.

Bakgrunn
Tamoksifen er en østrogenagonist og østrogenantagonist, og har derfor både antiøstrogene og østrogene effekter i ulike vev. På tumornivå i brystkreftvev virker tamoksifen hovedsakelig som et antiøstrogen og hindrer østrogen i å binde seg til østrogenreseptorer (1,2). I tillegg har tamoksifen svake østrogene egeneffekter. Det er mulig at også østrogenreseptoruavhengige virkninger bidrar til den kliniske effekten (2).

Tamoksifen metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4 til den aktive metabolitten N-desmetyl-tamoksifen, som videre metaboliseres av CYP2D6 til endoksifen som er en den mest aktive metabolitten. Metabolittene har antiøstrogen virkning, og bidrar således til terapeutisk effekt. Hos pasienter som mangler CYP2D6-enzymet er endoksifenkonsentrasjonene ca. 75 % lavere enn hos pasienter med normal CYP2D6-aktivitet. Legemiddelhåndboken oppgir at CYP2D6-genotyping kan gjøres for å sikre optimal behandlingseffekt av tamoksifen (2).

Hetetokter er en av de vanligste og mest plagsomme bivirkningene av tamoksifen. De antas å være den antiøstrogene effekten som forårsaker en dysfunksjon i kroppens temperaturregulering. Opptil 80 % av kvinnene som behandles med tamoksifen opplever hetetokter, og rundt 30 % vurderes som alvorlige (3).

Det er identifisert noen risikofaktorer for å få tamoksifen-induserte hetetokter. Premenopausale kvinner har en større risiko for å få hetetokter etter å ha startet tamoksifen-behandling sammenlignet med perimenopausale eller postmenopausale kvinner. Redusert omdannelse av tamoksifen til endoksifen på grunn av legemiddelinteraksjoner eller lav CYP2D6-metabolismekapasitet kan påvirke sannsynligheten for tamoksifen-relaterte hetetokter, selv om tilgjengelige data er motstridende (4).

I en stor studie (BIG 1-98) ble CYP2D6-genotyping utført på 4393 kvinner som ble behandlet med tamoksifen og/eller letrozol. I studien ble det sett en sammenheng mellom CYP2D6-genotype og tamoksifen-induserte hetetokter. Sammenlignet med homozygot raske omsettere (extensive metabolizers) hadde homozygot langsomme omsettere (poor metabolizers) og heterozygote omsettere en høyere risiko for hetetokter (5,6).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tamoxifen Mylan https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 8. august 2016).
  2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Tamoksifen. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 13. august 2018).
  3. Conzen SD, editors. Managing the side effects of tamoxifen. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 15. januar 2019).
  4. Fuqua SAW, Schiff R, editors. Mechanisms of action of selective estrogen receptor modulators and down-regulators. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 4. februar 2020).
  5. Regan MM, Leyland-Jones B et al. CYP2D6 genotype and tamoxifen response in postmenopausal women with endocrine-responsive breast cancer: the breast international group 1-98 trial. J Natl Cancer Inst. 2012 Mar 21;104(6):441-51