Bruk av klorokin/hydroksyklorokin i behandling av COVID-19

Fråga: Det er kjent at klorokinfosfat muligens kan ha en viss effekt på coronavirus (Coronaviridae-familien). Det begynner nå å bli etterspørsel etter hydroksyklorokin (Plaquenil) blant annet til sykehus, og Statens legemiddelverk vurderer nå om dette preparatet bør rasjoneres. Hva slags dokumentasjon ligger til grunn for bruk av klorokinfosfat i behandlingen av COVID-19?

Svar:
Oppsummering:
Bruk av hydroksyklorokin og klorokin i behandling av COVID-19 må foreløpig betraktes som eksperimentell behandling. Det er publisert studier som viser effekt mot SARS-CoV-2 in vitro ved konsentrasjoner som er realistiske å oppnå med terapeutiske doser. Preliminære resultater fra studier i Kina med klorokinfosfat mot COVID-19 assosiert pneumoni sies å være positive, men data er ikke gjort tilgjengelig. Basert på disse resultatene anbefales nå klorokin som behandling av COVID-19 i nasjonale kinesiske retningslinjer. Klorokin er også tatt inn i nederlandske retningslinjer for behandling av moderat til alvorlig COVID-19 infeksjon. Det kan være hensiktsmessig å rasjonere tilgang til hydrokyklorokin/klorokin i Norge nå.

Klorokin/hydroksyklorokin og antiviral effekt:
Antiviral effekt av klorokin/hydroksyklorokin antas å være knyttet til økning av pH i endosomer og golgiapparatet i cellene, som igjen kan bremse en del cellulære prosesser som endosomalt opptak av viruspartikler samt posttranslasjonell modifikasjon av proteiner/glykoproteiner (blant annet til viruskappe) (1,2,3). Det er også foreslått at immunmodulerende effekt av hydroksyklorokin kan være nyttig for å kontrollere cytokinstorm som forekommer i sen-fase hos kritisk syke SARS-CoV-2-infiserte pasienter (4). Hydroksyklorokin er metabolitten til klorokin og har tilsvarende virkemekanisme (1,2).

Klorokin/hydroksyklorokin og effekt på coronavirus in vitro:
Nylig ble det publisert en kinesisk studie som fant at klorokin og hydroksyklorokin hemmet replikasjon av SARS-CoV-2 i in vitro studier (5), ved konsentrasjoner som kan oppnås ved terapeutiske doser hos mennesker (1,5,6). In vitro studier har tidligere vist at administrasjon av klorokin både før og etter infeksjon kan hemme replikasjon av SARS-CoV (1,7). Dette er senere reprodusert, og det er antydet at klorokin kan redusere terminal glykosylering av ACE2-reseptorer (som også SARS-CoV-2 viruset har høy affinitet for og som er antatt viktig for at viruset kommer seg inn i cellen) (1,5,8). In vitro effekt av klorokin er også vist mot andre coronavirus (1,6).

Kliniske studier med klorokin/hydroksyklorokin ved COVID-19 infeksjon:
Det pågår flere studier med klorokin og hydroksyklorokin hos COVID-19-pasienter i Kina (3,9,10), og antakelig også andre steder etter hvert. Preliminære resultater er presentert i et møte med kinesiske myndigheter, men ingen data er offentliggjort (11). Ifølge Gao et al. viser preliminære resultater fra om lag 100 pasienter i en multisenterstudie at klorokinfosfat er bedre enn kontrollbehandlingen med tanke på forverring av pneumoni, bedring av funn på lungebilder, og det ser ut til å stimulere konvertering til virus-negativ og forkortet sykdomsforløp (3).

Touret et al. har publisert en artikkel der de henstiller til at informasjon om klorokin ved COVID-19 vurderes i lys av tidligere erfaringer med bruk av klorokin som antiviralt middel (12). Klorokin har vist effekt mot en rekke virus i in vitro modeller, i dyreforsøk har klorokin imidlertid vist langt mer variable effekter som antiviralt middel, mens klorokin per i dag ikke har vist overbevisende effekt mot noen virusinfeksjon hos mennesker.

Klorokin og COVID-19 behandlingsretningslinjer:
På bakgrunn av preliminære funn i kinesiske studier ble klorokin inkludert i nasjonale kinesiske retningslinjer for behandling av pneumoni forårsaket av COVID-19 infeksjon (1,3,11).

I en offisiell nederlandsk nasjonal COVID-19-retningslinje omtales medikamentelle behandlingsmuligheter for innlagte pasienter med COVID-19 (13). Her nevnes klorokin(base) som førstevalg (utover vanlig støttebehandling) ved behandling av moderat til alvorlig syke pasienter med COVID-19. Lopinavir/ritonavir nevnes som andrevalg. Kombinasjon av klorokin og remdesivir i svært alvorlige tilfeller. Eksperimentell behandling som krever samtykke.

Ifølge BMJ Best Practice kan eksperimentell behandling vurderes, klorokin og hydroksyklorokin samt andre antivirale midler er omtalt kort, men det er ikke gitt anbefalinger (14). Amerikanske UpToDate omtaler klorokin ved COVID-19 som et interessant legemiddel, men uten data (15).

(Grunnet kort svarfrist har vi ikke fått sjekket andre behandlingsanbefalinger/retningslinjer).

Dosering av klorokin ved COVID-19:
Doser og behandlingstid diskuteres, det ser ut til at konsentrasjoner rundt Tmax for «normale doseringer» kan være relevante for å hemme virusreplikasjon (1,3,4). De kinesiske studiene varierer med tanke på dosering, og dette er også diskutert nærmere i en artikkel publisert i det nederlandske legetidsskriftet (1). Man skal også være oppmerksom på at det først og fremst er klorokinfosfat som brukes i Kina (for omregning av dose). De kinesiske anbefalingene er klorokinfosfat, 500 mg x 2 i 10 dager for pasienter med mild, moderat eller alvorlig coronavirus pneumoni, som ikke har kontraindikasjoner for bruk av klorokin (11). Andre mener vanlig initial dosering som ved malaria og kortere behandlingstid antakelig er tilstrekkelig (1,13).

1. Coumou J and de Vries P. Chloroquine als mogelijke behandeling van COVID-19
2. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 1-03-2020
3. RELIS database 2020; spm.nr. 7976, RELIS Midt-Norge (www.relis.no)
   
4. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Feb 19.
5. Yao X, Ye F et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9.
6. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271.
7. Colson P, Rolain JM, Lagier JC, Brouqui P, Raoult D. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 4.
8. Vincent MJ, Bergeron E et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005;2:69.
9. RELIS database 2020; spm.nr. 6074, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
   
10. Chinese Clinical Trial Registry. Therapeutic effect of hydroxychloroquine on novel coronavirus pneumonia (COVID-19). February 2020.
11. Chinese Clinical Trial Registry. A prospective, open-label, multiple-center study for the efficacy of chloroquine phosphate in patients with novel coronavirus pneumonia (COVID-19). February 2020 [internet publication].
12. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. Multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia. [Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia]. 2020 Feb 20;43(0):E019.
13. Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res. 2020 Mar 5;177:104762.
14. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu Ministerie van Volkksgezondheid. LCI-richtlijn COVID-19. Medicamenteuze behandelingsopties bij opgenomen patienten met COVID-19. Bijlage 8. https://lci.rivm.nl/covid-19/bijlage/medicamenteuze-behandelopties
15. COVID-19. Emerging. In: BMJ Best practice. https://www.helsebiblioteket.no/ (søk 12. Mars 2020)
16. McIntosh K. Coronaevirusdisease 2019 (COVID-19). In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 13. Mars 2020).