Behandling med acitretin ved Fanconis anemi
Fråga: En lege spør om systemisk acitretin kan brukes i behandling og forebygging av premaligne hud- og slimhinneforandringer hos ikke-benmarstransplantert pasient med Fanconis anemi, eller om bivirkningsprofilen til acitretin gjør at bruk ved den grunnlidelsen representerer en risiko.
Svar: Oppsummering
Langtidsbehandling med acitretin kan blant annet gi «ossifikasjonsforstyrrelser» og forverre økt benvekst (hyperostose). Andre plager fra muskel-skjelettapparatet under acitretinbruk er også rapportert i kliniske studier. Vitamin A som kosttilskudd har vært assosiert med økt risiko for noen cancerformer hos Fanconi anemipasienter. I hvilken grad den enkelte pasient med Fanconis anemi kan behandles med acitretin må vel vurderes individuelt, basert på pasientens grad av sykdomsmanifestasjoner og behandlingsbehovet for acitretin.
Bakgrunn
Fanconis anemi er en arvelig tilstand som blant annet karakteriseres av benmargssvikt med tilhørende pancytopeni, skjelettmisdannelser og andre grupper av misdannelser, og som også kan innebære predisposisjon for maligne tilstander (1). "Café-au lait" flekker i huden er vanlig (2). Acitretin er en syntetisk aromatisk analog av retinolsyre (vitamin A). Acitretin er hovedmetabolitt av etretinat og metaboliseres selv til iso-acitretin (3).
Rapporterte bivirkninger
I og med at den konkrete problemstillingen «Fanconis anemi og acitretinbehandling» neppe er diskutert tidligere har vi sett etter oppgitte bivirkninger av acitretin som kan være relevante for pasienter med Fanconis anemi basert på de manifestasjonene av grunnsykdommen som er mest vektlagt i omtaler av tilstanden.
Preparatomtalen til Neotigason anbefaler at voksne (og spesielt eldre) som får langtidsbehandling med acitretin regelmessig undersøkes med tanke på mulige «ossifikasjonsforstyrrelser» (3). Hvis dette skulle oppstå, bør det gjøres en fornyet nytte-risikovurdering. Ut fra den litt summariske beskrivelsen er det vanskelig å vurdere i hvilken grad dette kan forverre eventuelle skjelettmisdannelser som pasienter med Fanconis anemi allerede har. I og med at dette var en langtidseffekt av acitretinbehandling er det naturlig å forvente at planlagt varighet av acitretinbehandling kan være av betydning.
En monografi omtaler at artralgi og forverring av allerede tilstedeværende spinal hyperostose ble rapportert i kliniske studier med en frekvens på 10-25 %. I tillegg var det rapportert andre muskelskjelettplager hos 1-10 % av pasientene i kliniske studier, for eksempel ryggsmerter, skjelettsmerter, leddsmerter og progresjon av allerede eksisterende ostoser i perifere ledd (4b). Igjen, i hvilken grad oppstart med et medikament med denne bivirkningsprofilen vil være uheldig for pasienter med Fanconis anemi må vel også vurderes individuelt ut fra den aktuelle pasientens skjelettmanifestasjoner av tilstanden.
I Fanconi Anemia: Guidelines for Diagnosis and Management utgitt i 2014 omtales kosttilskudd. Der refererer forfatterne at både vitamin A og E-tilskudd i store studier har blitt assosiert med en økt risiko for noen kreftformer. Retningslinjen foreslår derfor å unngå slike tilskudd inntil videre studier avkrefter denne sammenhengen (5). Det er noe vanskelig for oss å vurdere hvordan systemisk behandling med et acitretinpreparat kan sammenliknes med tilskudd av vitamin A, blant annet på grunn av store individuelle forskjeller i absorpsjon (3).
Vi finner ikke omtalte bivirkninger av acitretin som virker relevante for benmargspåvirkningen og dermed pancytopenien som er en del av Fanconis anemi.
Acitretins halveringstid
Generelt er kunnskap om halveringstiden til virkestoffet nyttig for å anslå virketid av eventuelle bivirkninger, og dermed et bidrag i vurderingen om man skal gjøre et behandlingsforsøk. I dette tilfellet virker de beskrevne skjelettbivirkningene å komme etter relativt lang tids behandling, mens smerter i ledd, muskler og skjelett kan tenkes å opptre raskere. Tidsperspektivet på en eventuell påvirkning av utvikling av malignitet er vanskeligere å uttale seg om.
Ved kontinuerlig behandling har modersubstansen acitretin en halveringstid på gjennomsnittlig 49 timer (varierer fra 33-96 timer) og hovedmetabolitten cis-acitretin gjennomsnittlig 63 timer (varierer fra 28-157 timer) (4c). Hvis acitretin inntas sammen med alkohol omdannes acitretin til etretinat, som har en svært mye lenger halveringstid, cirka 120 dager (3). Dette kan teoretisk ha betydning for hvor lenge man kan forvente å ha andre bivirkninger enn skjelettpåleiringer, selv om tidssammenhengen ikke er så lett å uttale seg om med disse bivirkningene som med andre bivirkninger.
Referenser:- Olson TS. Clinical manifestations and diagnosis of Fanconi anemia. Version 9.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 21. februar 2020).
- Norsk elektronisk legehåndbok. Fanconi's anemi. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 12. september 2019).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Neotigason. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 16. mars 2020).
- Clinical Pharmacology database. Acitretin a) description/classification. b) adverse reactions. c) pharmacokinetics. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Lest: 31. mars 2020)
- Fanconi Anemia: Guidelines for Diagnosis and Management. Chapter 4: Gastrointestinal, Hepatic, and Nutritional Problems. Fourth Edition, 2014: 95.