Forlenget QT-tid av covid-19-medikamenter

Fråga: Flere av medikamentene som brukes eksperimentelt mot COVID-19 vil i følge crediblemeds kunne gi lang QT-tid (hydroksyklorokin,azitromycin, Kaletra, etc). Det kan tenkes at noen pasienter vil få flere av disse legemidlene samtidig. Hvilken betydning har dette for pasienter som ligger på respirator på intensiv?

Svar: I øyeblikket finnes det ingen behandling med dokumentert effekt mot covid-19. Vi har heller ingen gode studier som kan vise effekt av de medikamentene man i dag forsøker å behandle pasientene med.

Aktuelle medikamenter:
-Antivirale:favipiravir, remdesivir, umifenovir, lopinavir/ritonavir.
-Antibiotika: Azitromycin.
-Antimalariamidler: Klorokin, hydroksyklorokin.

Medikamenter/Medikamentkombinasjoner med kjent økt risiko for lang QT-tid eller Torsade de Pointes:
Azitromycin har kjent økt risiko for Torsade de Pointes) (1). Klorokin, hydroksyklorokin har kjent økt risiko for Torsade de Pointes)(1). Kombinasjonen av lopinavir/ritonavir (Kaletra) er kjent for å kunne forlenge QT-tiden og bør unngåes ved kongenital lang QT-tid og det har en mulig økt risiko for Torsade de Pointes. Det advares også mot å bruke medikamentet sammen med andre QT-forlengende medikamenter grunnet interaksjoner (1). I denne sammenhengen er selvfølgelig azithromycin og klorokin og hydroksyklorokin aktuelle. Enkeltdoser med Favipiravir (1200 og 2400 mg) økte ikke QTc i en studie på 56 normale personer (2).

Kliniske faktorer som kan øke risiko for forlenget QT-tid, Torsade de Pointes i synergi med medikamenter:
Det er en rekke kliniske faktorer som er assosiert med forlenget QTc-tid og Torsade dePointes. Vi nevner her de mest aktuelle kliniske tilstandene og faktorene relatert til spørsmålsstillingen som kan ha en synergistisk effekt sammen med medikamentene på pasientenes bivirkningsprofil:
Alpha-adrenerg stimulering, stress, bradykardi, AV-blokk, akutt myokard iskemi, slag, aortastenose, hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi, diare, hyponatremi, hypotyroidisme, hypotermi, grapefrukt juice, kvinner, alder>65, nyrevikt, vitamin D-mangel, sepsis, feber (3).

Medikamenter gitt i den generelle medikamentbehandling av pasienter med nedre luftveisinfeksjon med mistenkt eller bekreftet COVID-19(SARS-CoV-2)som får intensivbehandling:
Retningslinjene for behandling av disse pasientene ved innleggelse ved Oslo universitetssykehus er oppstart med cefotaxim, ciproxin ved behov for atypisk behandling og eventuelt influensadekning med oseltamivir (Tamiflu). Hos pasienter med reiseanamnese vurderes MRSA risiko og oppstart med linezolid eller vankomycin.
Medikamenter hos pasienter som ikke ligger på NIV eller respirator:
Aktuelle medikamenter kan være Cefotaxim, ciprofloxacin, oseltamivir, linezolid, vankomycin, korikosteroider er vurdert i forhold til risiko for forlenget QT-tid/Torsade de Pointes sammen med aktuelle antivirale midler, antibiotika og antimalariamidler (4).

Av disse medikamentene har vi kun funnet at ciprofloxacin har kjent risiko for TdP og bør unngås ved kongenital QTc-syndrom.


Vurdering av aktuelle medikamenter hos pasienter som ligger på NIV eller respirator:
Morfin, fentanyl, ketamin, rokuroniumbromid (Esmeron), diazepam (Stesolid), katastrofeadrenalin, pentotal-natrium (Tiopental) og suksametonium (Curacit).
Av disse medikamentene anbefales det å finne gode behandlingslogaritmer for adrenalin ved kongenitalt QTc-syndrom på bakgrunn av at disse pasientene har større risiko for livstruende komplikasjoner ved behandling av deres allergiske eller anafylaktiske reaksjoner. Suksmetonium (Curacit) er en depolariserende nevromuskulær blokker og kan utløse bradykardier og hjerterytmeforstyrrelser. Vi finner ikke at dette medikamentet kan utløse TdP eller gi forlenget QTc-tid, men bradykardier/arrytmer er kjente bivirkninger som igjen er assosiert med forlenget QTc-tid (3,5.

Konklusjon:
Flere av de medikamentene som i dag forsøkes i behandlingen til pasienter med CoVid-19 kan gi forlenget QT-tid.
Det advares i CredibleMeds mot å kombinere lopinavir/ritonavir (Kaletra) sammen med andre QT-tid forlengede medikamenter. Azitromycin, klorokin og hydroksyklorokin kan ha en negativ synergistisk effekt og dette må vurderes i forhold til nytte og økt risiko for Torsade de pointe og forlenget QTc-tid ved eventuelle kombinasjoner av medikamentene. Ciprofloxacin vil også øke risiko for TdP.
Selv om Curacit ikke er oppgitt i CredibleMeds som risikofaktor for lang QTc-tid eller TdP har preparatet en kjent bivirkningprofil med bradykardier og hjertearytmier som er assosiert med TdP.
Det foreligger derfor særskilte behov for oppfølging av pasienter som får de aktuelle antivirale midlene, antiinflammatoriske antibiotika eller antimalaria midler med tanke på forlenget QTc-tid eller Torsade de Pointes. Dette ivaretaes på intensivavdelingene med monitorering av pasientenes QT-tid og nøye oppfølging av elektrolyttforstyrrelser og har stor betydning for pasientenes prognose.
Dersom bruken av disse medikamentene og medikamentkombinasjoner brukes i vanlige sengeposter/intermediæravdelinger har det stor betydning for pasientene at man også der monitorer tett deres QTc-tid, elektrolyttstatus, rytmeforstyrrelser, og vurderer andre kliniske faktorer som kan øke risiko for forlenget QT-tid, Torsade de Pointes i synergi med medikamentell behandling for eksempel alder, stressfaktorer og kjønn.
Ifølge e-håndboken til Ous skal eksperimentell behandling kun foregå som del av studieprotokoll.

1. Risk Categories for Drugs. Azithromycin, Chloroquine, Hydroxychloroquine . https://www.crediblemeds.org/index.php/drugsearch,Sett: 01.04.2020.
2. Recommendations re: COVID-19 Treatments. https://www.crediblemeds.org/blog/recommendations-re-covid-19-treatments/ Sett: 01.04.2020.
3. Behandling av pasienter med mistenkt eller bekreftet COVID-19 (SARS-CoV-2) koronavirus. http://ehandbok.ous-hf.no/document/136877/fields/23, sett 28.03.2020.
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Curacit. https://www.legemiddelsok.no/, sett 28.03.2020.
5. Clinical Factors Associated with Prolonged QTc and/or TdP. https://www.crediblemeds.org/ndfa-list/, Sett 02.04.2020.