Risiko ved bruk av høye doser tramadol
Fråga: En lege har fått henvist en pasient som bruker 18 kapsler tramadol 50 mg om dagen, det vil si totalt 900 mg, og lurer på hvor farlig dette er. Pasienten har per tid ingen symptomer på serotonergt syndrom.
Svar: Bakgrunn
RELIS har flere ganger tidligere skrevet om tramadol og risiko for serotonergt syndrom. Tramadol kan i sjeldne tilfeller gi symptomer på serotonergt syndrom, det vil si serotonerg overstimulering. Typiske symptomer på serotonergt syndrom kan være agitasjon, klonus, hyperkinesi, hyperrefleksi, muskelstivhet, svette, feber, hypertensjon og takykardi (1-3).
Siden nivåene av serotonin i synapsene må øke betydelig, i størrelsesorden 10–50 ganger, for at syndromet skal oppstå, er det svært uvanlig å utvikle et serotonergt syndrom når serotonerge legemidler brukes i monoterapi (2). Risiko for serotonergt syndrom anses først og fremst å være tilstede dersom tramadol gis sammen med andre serotonerge legemidler, men høye doser i monoterapi øker trolig også risikoen (1).
Personer som har manglende metabolismeaktivitet (poor metabolizers) av CYP2D6 kan også være mer utsatt for den serotonerge effekten av tramadol. Det er sett at disse pasientene har 20 % høyere konsentrasjon av modersubstansen tramadol. Når mindre tramadol omdannes til den aktive metabolitten M1 er en konsekvens at nivået av modersubstansen tramadol vil øke. Denne har høyere serotonerg aktivitet enn metabolitten M1, noe som også vil kunne bidra til økt risiko for serotonergt syndrom (3).
Hos pasienter som utvikler et serotonergt syndrom ved behandling i monoterapi, oppstår symptomene vanligvis i løpet av få dager etter oppstart eller ved doseøkning. Ved inntak av et serotonergt legemiddel i overdose, oppstår syndromet i løpet av timer (2).
Maksimal døgndose tramadol er angitt å være 400 mg daglig. Det er ifølge Legemiddelhåndboken store individuelle forskjeller med tanke på tramadols toksisitet. Hos voksne har man sett at døgndoser på inntil 600 mg ga ingen eller lett forgiftning, mens døgndoser fra 600 mg til 2 gram ga lett til moderat forgiftning, og døgndoser høyere enn 2 gram ga moderat til alvorlig forgiftning. Doser over 1,5 gram gir økt risiko for kramper (det finnes enkeltstående kasus med kramper ved lavere doser) (4).
Tramadol har, gjennom sine virkemekanismer på både opioidreseptorer og serotonin og noradrenalin, potensial for å gi psykisk og fysisk avhengighet, samt seponeringssymptomer. Risiko for fatal overdose foreligger spesielt om tramadol misbrukes sammen med alkohol eller andre legemidler med dempende virkning i sentralnervesystemet. Risiko for fysisk avhengighet og toleranse øker med økende varighet av behandling (1).
Vurdering
Risiko for serotonergt syndrom er først og fremst stor ved samtidig behandling med flere serotonerge legemidler, samtidig som det også kan være en økt risiko ved bruk av høye doser tramadol i monoterapi. Symptomene oppstår vanligvis i løpet av få dager etter oppstart og ved doseøkning. Pasienter med manglende metabolismeaktivitet av enzymet CYP2D6 har økt risiko for serotonerge bivirkninger av tramadol.
Risiko for fysisk avhengighet og toleranseutvikling av tramadol øker med økende varighet av behandlingen.
- Myhr, K. Tramadol – et problematisk legemiddel ved langtidsbruk. www.relis.no (Publisert: 14. oktober 2014)
- Spigset, O. Serotonergt syndrom - en særegen legemiddelbivirkning. www.relis.no (Publisert: 08. april 2011)
- Flatebø EME, Eek AK. Tramadol og antidepressiva – en farlig kombinasjon? Utposten 2019; 48(4): 46-7.
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Tramadol. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 5. januar 2018).