Frågedatum: 2020-05-29

RELIS database 2020; id.nr. 12950, RELIS Sør-Øst

Bivirkninger av protonpumpehemmere?

Fråga: Spørsmålet gjelder en pasient som etter oppstart av protonpumpehemmere (PPI) har opplevd noen nokså invalidiserende bivirkninger, og det er spørsmål om dette kan skyldes legemidlet. Pasienten beskriver nedstemthet, stor angst, søvnvansker samt parestesier i hele kroppen og strømstøt. Lege ønsker solid dokumentasjon om disse bivirkningene kan tilskrives PPI, om en eventuell assosiasjon mellom PPI og demens, og om det er rapportert om livslange plager etter bruk av PPI.

Sammanfattning: Det er rapportert om depresjon, nervøsitet, angst, parestesier og søvnforstyrrelser ved behandling med PPI. Ut fra denne informasjonen kan vi ikke utelukke en mulig årsakssammenheng mellom bruk av PPI og pasientens reaksjoner. Det er imidlertid vist at konfunderende faktorer ofte gjør det vanskelig å vurdere årsakssammenhengen mellom PPI og rapporterte bivirkninger, og vi kan ikke utelukke at pasientens reaksjoner skyldes andre forhold, for eksempel underliggende sykdom eller samtidig bruk av andre legemidler.

Vi kan ikke vurdere om det er tidsmessig sammenheng mellom behandling og reaksjoner hos den aktuelle pasienten, da vi ikke kjenner tidspunkt for oppstart med PPI, varighet av behandlingen eller tidspunkt for symptomdebut. Ved søk innenfor tidsrammen har vi ikke funnet informasjon om varighet av de aktuelle bivirkningene.

Svar: I norske preparatomtaler for omeprazol, esomeprazol, lansoprazol og pantoprazol er depresjon og søvnløshet eller søvnforstyrrelser beskrevet som mindre vanlige eller sjeldne bivirkninger. Hodepine er oppgitt som en vanlig bivirkning av omeprazol, esomeprazol og lansoprazol og en mindre vanlig bivirkning av pantoprazol. I preparatomtaler for omeprazol og esomeprazol er parestesi beskrevet som en mindre vanlig bivirkning, for lansoprazol sjelden og for pantoprazol er parestesi oppgitt som en rapportert bivirkning med ukjent frekvens. Det er ikke oppgitt om, eller eventuelt hvor lenge etter seponering disse bivirkningene har vedvart (1-4).

I Clinical Pharmacology er blant annet depresjon, nervøsitet (angst), parestesier og søvnforstyrrelser listet opp som mindre hyppig rapporterte (mindre enn 1%) bivirkninger som muligens eller sannsynligvis var relatert til esomeprazol. Også for omeprazol og lansoprazol er det rapportert om depresjon, nervøsitet, angst, parestesier og søvnforstyrrelser eller insomni. I informasjonen om pantoprazol oppgis det at det er rapportert om blant annet depresjon og insomni. Heller ikke i Clinical Pharmacology er det oppgitt om, eller eventuelt hvor lenge etter seponering disse bivirkningene vedvarte (5-8).

I en UpToDate-artikkel om protonpumpehemmere er det beskrevet at langvarig bruk av PPI har blitt assosiert med flere sikkerhetsbekymringer, men at få av disse er støttet av konsistente data som viser en årsakssammenheng. Psykiske reaksjoner som angst og depresjon er ikke omtalt. Når det gjelder demens, er det oppgitt at: «Although some studies have found a significant association between use of PPIs and incident dementia, others have not found an association between PPI use and cognitive function. The association between PPI use and dementia may reflect residual confounding by factors related to both use of PPIs and the development of dementia» (9, vedlagt). Dette diskuteres i detalj i en annen UpToDate-artikkel (10, vedlagt):

«There are conflicting data on the association between proton pump inhibitors (PPIs) and risk of dementia. At least two studies have found a significant association between use of PPIs and incident dementia. In a prospective cohort study that included over 73,000 adults aged 75 years and older who were free of dementia at baseline, regular use of a PPI was associated with an increased risk of incident dementia (HR 1.44, 95% CI 1.36-1.52), and the association remained significant after adjusting for multiple potential confounders, including age, gender, depression, stroke, heart disease, and polypharmacy. A smaller study found similar associations between both all-cause dementia (HR 1.3) and AD dementia (HR 1.4).

By contrast, two other observational studies, including a large case-control study with over 70,000 cases of AD and over 280,000 age-, sex-, and region-matched controls, found no association between PPI use and AD, nor evidence of a dose-response relationship in either dose or duration of use.

Limited preclinical data showing an interaction between PPIs and both amyloid and tau provide potential biologic plausibility. Malabsorption of vitamin B12 or other nutrients due to long-term PPI use could also play a role. On the other hand, the association may reflect residual confounding by factors related to both use of PPIs and the development of dementia, and more studies are needed.»

Ved søk på «PPI AND paresthesia» i PubMed får vi flere treff på hypomagnesemi ved bruk av PPI (11). Hypomagnesemi er også omtalt i preparatomtalene for legemidlene, i Clinical Pharmacology og i UpToDate (1-9). PPI kan forårsake hypomagnesemi på grunn av redusert intestinal absorpsjon (9). Parestesier og depresjon kan være symptomer på hypomagnesemi (12). Det er beskrevet at alvorlig hypomagnesemi er rapportert hos pasienter behandlet med PPI i minst 3 måneder, og i de fleste tilfeller i ett år. Alvorlige manifestasjoner av hypomagnesemi som tretthet, tetani, delirium, kramper, svimmelhet og ventrikkelarytmi kan forekomme, men de kan starte snikende og bli oversett. Hos de fleste berørte pasientene bedret hypomagnesemien seg etter magnesiumbehandling og seponering av PPI (1-4).

I en «expert review» fra 2017 gjennomgår forfatterne risiko og fordeler ved lagvarig bruk av PPI. Forfatterne bemerker at basislinjeforskjeller mellom PPI-brukere og ikke-brukere gjør det utfordrende å studere potensielle PPI-bivirkninger retrospektivt. De oppgir at til tross for et stort antall studier, er den generelle kvaliteten på dokumentasjonen for PPI-bivirkninger lav eller veldig lav. Psykiske bivirkninger som angst og depresjon, eller nevrologiske bivirkninger som parestesier er ikke omtalt (13, vedlagt).

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Omeprazol. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 1. mars 2017).
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Esomeprazol. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 30. august 2018).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lansoprazol. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 21. mars 2018).
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Somac. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 16. desember 2019).
5. Clinical Pharmacology database. Esomeprazole. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 19. juli 2019).
6. Clinical Pharmacology database. Lansoprazole. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 12. juni 2018).
7. Clinical Pharmacology database. Pantoprazole. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 12. juni 2018).
8. Clinical Pharmacology database. Omeprazole. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 29. juni 2018).
9. Wolfe MM. Proton pump inhibitors: Overview of use and adverse effects in the treatment of acid related disorders. Version 44.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. april 2020).
10. Keene CD, Montine TJ et al. Epidemiology, pathology, and pathogenesis of Alzheimer disease. Version 16.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 19. januar 2018).
11. PubMed. US National Library of Medicine National Institutes of Health. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ (Søk: 28. mai 2020).
12. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. T23.3.5 Hypomagnesemi. http://legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 20. februar 2017).
13. Freedberg DE, Kim LS et al. The risks and benefits of long-term use of proton pump inhibitors: Expert review and best practice advice from the American Gastroenterological Association. Gastroenterology. 2017; 152(4): 706-715.