Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Angioødem pga ACE-hemmerbruk eller andre medikamenter?



Fråga: Kardiolog har en yngre mannlig pasient med kardiomyopati. Pasienten har vært behandlet med ACE-hemmer (Ramipril) grunnet nedsatt venstre ventrikkelfunksjon. Pasienten har tidligere hatt hjerneslag, bruker Xarelto, og Selo-Zok grunnet ventrikkeltakykardi. Den siste tiden har pasienten fått plagsom urticaria som går over med antihistamin. Han har ikke hevelse i luftveier, er ikke tungpust og ingen hovenhet i tunge. Det ønskes rask svar.

Kan dette være angioødem grunnet ACE-hemmer bruk?
Hvordan jeg skal gå frem for å finne ut dette?
Skal Ramipril seponeres?
Hvor lenge kan de gå for å finne ut av dette?
Kan det være noen av de andre medikamentene som gir han plager?
Evt kan det være idiopatisk for urticaria?

Sammanfattning: Prinsipielt er det viktig å skille mellom histaminergt utløste angioødem som kan forårsakes av sjeldne allergiske IgE-medierte reaksjoner, ikke-allergiske reaksjoner som forårsaker mastcelle degranulering på grunn av for eksempel av morfin, røntgenkontrast og NSAID`s, og ikke histaminerge angioødem forårsaket for eksempel av ACE-hemmere og DPP-4-hemmere. Disse reaksjonene er medikamentklasse relaterte bivirkninger og skal ikke provokasjontestes i forhold til de enkelte medikamentene i klassene. Vi mener det mest sannsynlig foreligger et angioødem utløst av ACE-hemmer. Pasienten bør vurderes med tanke på hereditært angioødem og C1-INH funksjon da ACE-hemmere kan trigge angioødem hos pasienter med hereditært angioødem. Spørsmålsstiller er informert på telefon om vår vurdering, og det er anbefalt en snarlig utredning med tanke på at dette kan være en livstruende tilstand da urtikaria ofte er en ledsagende tilstand til angioødem.

Svar: Det er anslått at livstidprevalensen på angioødem er på 7.4 % og hos 50 % blir tilstanden kronisk(1). Angioødem har flere arvelige, ervervede og iatrogene årsaker. Artikkelen Angioedema-assessment and treatment publisert i Tidsskriftet for Norsk Laegeforening i 2012 presenterer en algoritme for evaluering og behandling av angiødem. I artikkelen oppgis det at hos en stor gruppe av pasientene finner man ikke noen positiv utløsende årsak. Ved evaluering i sykehuset er medikamentutløst angioødem den vanligst forekommende årsak som regel ACE-hemmere og NSAID`s, mens allergisk/pseudoallergiske og idiopatiske reaksjoner er mer vanlig i allmennpraksis. Behandling og profylaksebehandling avhenger av hvilken subtype angioødem som foreligger. Majoriteten av angioødema har ledsagende urticaria. Patofysiologisk er angioødema inndelt i histaminerge og ikke-histaminerge(2).

Histaminerge angioødem:
Histaminerge angioødem forekommer når mastceller og basofile granulocytter frigjør histamin og andre vasoaktive molekyler tilstanden oppstår ofte spontant og forårsakes sjeldent av en allergisk reaksjon hvor reaksjonen er IgE-mediert, mens morfin, røntgenkontrast, NSAID`s kan forårsake direkte mastcelle degranuleringen og intolerans via andre ikke-allergiske mekanismer som hemming av cyklooxygenase (pseudoallergisk reaksjon). 30 % av pasientene med kronisk spontan urtikaria har sirkulerende antistoffer mot IgE eller IgE-reseptor som kan utløse angioødema (autoreaktivitet). Fysisk stimuli kan også utløse angiødem og noen ganger kan infeksjoner i øvre luftveier utløse angioødem(2).

Ikke-histaminerge angioødem:
Ikke-histaminerge angioødem kan utløses av bradykinin og komplement-deriverte mediatorer. Bradykinin er et nonpeptid fra det kontakt-aktiverende-systemet som raskt brytes ned av forskjellige peptidaser som for eksempel angiotensin-konverterende-enzym og karboxypeptidase-N og aminopeptidase P (3). Angioødem er en potensielt livstruende tilstand,bør evalueres og behandles systematisk(2).

ACE-hemmer utløst angioødem er et ikke-histaminergt ødem som er funnet hos 0.1-2.2 % av pasientene som er behandlet for angioødem i sykehus. Debut av angioødem forekommer i noen tilfeller allerede etter første dose av ACE-hemmer eller så sent som 2 år etter behandlingen(4). ACE-hemmer terapi reduserer omformingen av angiotensin I til angiotensin II og hemmer nedbrytingen av bradykinin. Akkumulering av bradykinin er ansett som hovedårsaken til angioødem indusert ved ACE-hemmende medikamenter. Det er vist at det er lavere plasma aktivitet av aminopeptidase P hos pasienter med ACE-hemmer induserte angioødem enn hos hypertone pasienter uten angioødem som har vært behandlet med ACE-hemmere. Risikoen for å utvikle angioødem hos den enkelte pasient kan påvirkes av aktiviteten til enzymene som kataboliserer bradykinin(5). Vi nevner bare kort at også andre medikamenter som interferer med renin-angiotensin-aldosteron systemet (RAAS) som for eksempel angiotensin II reseptor-blokkere og direkte renin inhibitorer også kan forårsake angioødem (5).

Antidiabetikaene DPP-4-hemmere kan også indusere angioødem spesielt hos pasienter behandlet med ACE-hemmere. Det er sett en redusert aktivitet av serum dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) hos noen individer med ACE-hemmer-assosiert angioødem. ACE og DPP-4 nedbryter substans P som er et ødemutviklende peptid. (6,7,8). Det er ikke oppgitt at den aktuelle pasienten bruker DPP-4-hemmer, men dette medikamentet taes med her som en generell informasjon i forbindelse med medikamentrelaterte forhold som kan øke risikoen for utvikling av angioødem.

Heriditært angioødem:
Pasienter med heriditært angioødem type I har mangel på C1-esterase hemmer (C1-INH). Heriditært angioødem type II har en dysfunksjonell C1-esterase. Ved begge tilstandene økes nivåene av bradykinin og dermed økes risikoen for å utvikle angioødem. Hereditært angioødem type III også kalt familiær østrogen-avhengig angioødem med normal C1-INH har mutasjoner i koagulasjonsfaktor XII som også øker dannelsen av bradykinin(3,9 ). Disse tilstandene gir blant annet en økt risiko for angioødem ved for eksempel behandling med ACE-hemmere.

Evaluering, utredning av angioødem:
Ved evaluering av angioødem er det viktig å vurdere mulige utløsende faktorer. Ut ifra vårt perspektiv med fokus på legemidler er ACE-hemmeren Ramipril et nærliggende medikament å mistenke som utløsende faktor. I preparatomtalen for flere ACE-hemmere er angioødem omtalt som en mulig overfølsomhetsreaksjon og har en klasseeffekt hos disse medikamentene.

Det er ikke nevnt mistanke om allergi eller IgE-mediert angioødem, bruk av kontrastmidler, eller morfin som kunne gitt en degranulering av mastceller og et påfølgende angioødem. Det er heller ikke nevnt bruk av DPP-4-hemmere . Det er nevnt i innsendt spørsmål at det er noe effekt av antihistamin. Etter samtale med spørsmålstiller er det uklart for oss om bedring av symptomer skyldes antihistaminer. Dette bør vurderes nærmere av lege.

Ut ifra de opplysningene vi har fått står man tilbake med en tilstand av residiverende/til dels kronisk angioødem muligens relatert til C1-INH funksjon og ACE-hemmerutløst ikke-histaminergt angioødem.

Hos pasienter med hereditært angioødem er ACE-hemmere en kjent utløsende triggerfaktor for angioødem (10). Vi har ikke noen informasjon om andre medikamentene som gir mistanke om angioødem.

Referenser:
  1. Norsk elektronisk legehåndbok. Angioødem. https://legehandboka.no/. 15.06.2020.
  2. Rasmussen E, Bindslev-Jensen C et al. Angioedema--assessment and Treatment. Tidsskr Nor Laegeforen. 2012 Nov 12;132(21):2391-5. Søkt 15.06.2020.
  3. Caballero T, Baeza M et al. Consensus Statement on the Diagnosis, Management, and Treatment of Angioedema Mediated by Bradykinin. Part I. Classification, Epidemiology, Pathophysiology, Genetics, Clinical Symptoms, and Diagnosis. J Investig Allergol Clin Immunol.2011;21(5):333-47.
  4. Sanchez M.Gonzalez-Aveledo L. Angiotensin-converting Enzyme Inhibitors and Angioedema. Allergy Asthma Immunol Res.2010 Jul;2(3):195-8.Søkt 15.06.2020.
  5. Adam A, Cugno M et al. Aminopeptidase P in Individuals With a History of Angio-Oedema on ACE Inhibitors. Lancet.2002 Jun 15;359(9323):2088-9.Søkt 16.06.2020. Byrd J, Shreevatsa et al. Dipeptidyl Peptidase IV Deficiency Increases Susceptibility to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor-Induced Peritracheal Edema. J Allergy Clin Immunol. 2007 Aug;120(2):403-8.Søkt 15.06.2020.
  6. ( ) Brown N, Byiers S et al. Dipeptidyl peptidase-IV Inhibitor Use Associated With Increased Risk of ACE Inhibitor-Associated Angioedema. Hypertension.2009 Sep;54(3):516-23. Søkt 15.06.2020.
  7. ( )Statens legemiddelverk. Preparatomtale.Ramipril. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 15.06.2020.
  8. ( )Åbom A, Palarasah Y, Bygum A. Flere nye behandlingsmuligheder til hereditært angioødem. Ugeskr Læger 2012; 174: 1894?–?8.Søkt 15.06.2020.
  9. Zuraw B,Farkas H et al. Hereditary angioedema: Epidemiology, clinical manifestations, exacerbating factors, and prognosis. Version 26.0. In: UpToDate. Søkt 15.06.2020.