Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Duloksetin (Cymbalta)ved mikroskopisk kolitt, effekt på kroniske hoftesmerter.



Fråga: Lege har en pasient i midten av tredveårene med mikroskopisk/kollagenøs kolitt, kroniske hoftesmerter, angst og depresjon (Obsessiv-kompulsiv lidelse) som må behandles. Pasienten tåler ikke NSAID`s. Pasienten har brukt SSRI`et Fluoksetin i flere år, og ved oppstart med bupropion (Wellbutrin) tilkom forverring av pasientens plager. Forsøkte sertralin (Zoloft) i vår, men opplevde mye uro og forverring av mage. Pasienten startet med duloksetin (Cymbalta) 30 mg for 3 uker siden, som muligens virker litt på angsten, men ikke smertene i hoften. Hun synes avføringen kanskje er litt løsere.

Prøver:
Serumspeil duloksetin etter 2 uker er målt til 32, nedre normal.
- CYP 2C9 mutasjon i ett allel av, redusert metabolisme via CYP 2C9.
-CYP 2C19 ingen mutasjoner påvist.
-CYP2D6 mutasjon i ett allel, redusert metabolisme via CYP2D6.

Lege lurer på om hun ikke tåler SSRI? Kan hun eller bør hun ikke bruke duloksetin (Cymbalta) på grunn av mikroskopisk kolitt? Kan duloksetin (Cymbalta) forventes å gi smertestillende effekt hos en pasient med kroniske hoftesmerter (labrumpatologi+kronisk sensitivisering)?

Sammanfattning: På grunn av pasientens allelvariasjoner kan hun ha noe endret effekt av fluoksetin, og spesielt kombinasjonen med bupropion kan virke negativt på omdannelsen av fluoksetin til aktiv metabolitt. Ut ifra informasjonen i preparatomtalen og det lave serumspeilet på duloksetin er det rom for å øke doseringen v duloksetin slik vi ser det. Vi vurderer det slik at legen må vurdere om pasientens kolitt forverres av duloksetin og eventuelt seponere medikamentet dersom dette skjer. Vi har ikke nok informasjon til å kunne uttale oss om hvorvidt duloksetin kan forventes å forbedre pasientens hoftesmerter. Vi har ikke funnet noen studier på duloksetin og smerter ved labrumpatologi.

Svar: Fluoksetin
Pasienten har en CYP2D6 mutasjon i ett allel som fører til redusert metabolisme via CYP2D6. Fluoksetin metaboliseres av CYP2D6-enzymet og legemidlet er samtidig en kraftig hemmer av CYP2D6-enzymet. Hovedmetabolitten til fluoksetin er biologisk aktiv (1,2). Det vil si at pasienten på grunn av mutasjonen kan får noe nedsatt effekt av medikamentet (grunnet nedsatt dannelse av aktiv metabolitt).

Bupropion(Wellbutrin):
Virkestoffet metaboliseres av CYP2B6 til aktive metabolitter. Vi har ingen informasjon om at det foreligger mutasjoner i CYP2B6 som påvirker funksjonen til dette enzymet. For øvrig er også bupropion en hemmer av CYP2D6-enzymet. Det vil si at både fluoksetin og bupropion virker begge hemmende på CYP2D6-enzymets omdanning av fluoksetin til aktiv metabolitt. Dette, sammen med pasientens CYP2D6-mutasjon kan forklare pasientens forverring av symptomer da bupropion ble lagt til fluoksetin som behandling. Pasientens CYP2D6 kapasitet har muligens blitt så redusert at den aktive metabolitten av fluoksetin ikke har blitt dannet i tilstrekkelig grad hos denne pasienten og dette kan ha medvirket til dårligere effekt av fluoksetin etter introduksjon av bupropion(3).

Sertralin (Zoloft):
Sertralin(Zoloft) er et SSRI som omdannes av CYP2C19 og CYP3A4. Det er ikke påvist noen allelvariasjoner for disse enzymene. Sertralin har en svakt aktiv metabolitt (4,5). Vi kan ikke se at det foreligger noen endrede forhold med tanke på omdanning av legemiddelet. For øvrig er gastrointestinale plager registrert som svært vanlige bivirkninger med diare hos 18 % og kvalme hos 24 % av pasientene som fikk legemiddelet. Abdominal smerte, oppkast, forstoppelse, dyspepsi og flatulens er registrert som vanlige bivirkninger i preparatomtalen. Insomnia ble registrert hos 19 % av pasientene også agitasjon og nervøsitet er registrert som en vanlig bivirkning ved bruk av sertralin(5).

Duloksetin(Cymbalta):
Duloksetin er en selektiv serotonin og noradrenalinreopptakshemmer(SNRI), og legemidlet metaboliseres fullstendig i leveren ved CYP1A2 og CYP2D6. Pasienten har en CYP2D6 mutasjon i ett allel som gir redusert metabolisme via CYP2D6, mens metabolittens aktivitet hos duloksetin er ikke avklart. Vi kan derfor ikke si noe om hvorledes den reduserte metabolismen som følge av CYP2D6 mutasjonen vil påvirke legemiddelets virkningsprofil(6,7). I preparatomtalen omtales «poor metabolisers» av duloksetin slik: Duloksetins farmakokinetikk er ikke spesielt undersøkt hos pasienter som har en redusert CYP2D6 metabolisme (poor metabolisers). Begrensede data tyder på at plasmanivået av duloksetin er høyere hos disse pasientene.

Dosering og serumspeil av duloksetin:
Det er sett høy interindividuell variasjon i plasmakonsentrasjonen av duloksetin(6). I preparatomtalen oppgis det at enkelte pasienter som responderer utilstrekkelig på duloksetin 60 mg vil kunne ha nytte av en høyere dosering. Behandlingsrespons bør evalueres etter 2 måneder. Hos pasienter med utilstrekkelig initial respons er det ikke sannsynlig å se økt respons etter dette tidsrommet. Cymbalta skal ikke brukes i kombinasjon med fluvoksamin, ciprofloksacin eller enoxacin (dvs potente CYP1A2-hemmere), fordi kombinasjonen kan resultere i forhøyede plasmakonsentrasjoner av duloksetin(6).

Serumspeil duloksetin:
Det er vist at røykere har nesten 50 % lavere plasmakonsentrasjon av duloksetin sammenlignet med ikke-røykere i populasjonsfarmakokinetiske analyser(6). Det er ikke oppgitt av spørsmålsstiller om pasienten røyker.

Mikroskopisk kolitt og duloksetin:
Det er oppgitt i preparatomtalen at mikroskopisk kolitt er en sjelden bivirkning av duloksetin, men det er ikke oppgitt av mikroskopisk kolitt er en kontraindikasjon for oppstart av medikamentet.

Hoftesmerter og duloksetin:
Medikamentet har indikasjon for behandling ved smerter ved perifer diabetisk nevropati. Det er også evidens for at duloksetin kan virke smertestillende ved fibromyalgiske smerter(6,8). Pasienten har hoftesmerter grunnet labrumpatologi og kronisk sensitivisering. Vi har ikke funnet noen studier som viser at duloksetin har effekt på denne type smerteproblematikk. Dersom pasientens smerter kan relateres til en type nevropatiske smerter kan det muligens finnes en patofysiologisk forklaring som kan gi en viss effekt også ved sensitiviserte hofterelaterte smerter. Den antidepressive effekten vil også uavhengig kunne virke positivt på pasientens smerter.

Referenser:
  1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Fluoksetin. http://legemiddelhandboka.no/. Søkt 06.07.2020.
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Fluoksetin. https://www.legemiddelsok.no/. Søk 06.07.2020.
  3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. https://www.legemiddelhandboka.no/L5.7/Legemidler_ved_psykiske_lidelser#Lk-05-psykisk-4695. Søkt 06.07.2020.
  4. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Sertralin. http://legemiddelhandboka.no/. Søkt 06.07.2020.
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Sertralin. https://www.legemiddelsok.no/. Søk 06.07.2020.
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Duloksetin. https://www.legemiddelsok.no/. Søk 06.07.2020.
  7. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Duloksetin. http://legemiddelhandboka.no/. Søkt 06.07.2020.
  8. Cochrane. https://www.cochrane.org/CD007115/NEUROMUSC_duloxetine-treating-painful-neuropathy-chronic-pain-or-fibromyalgia. Søkt 06.07.2020.