Frågedatum: 2020-10-21

RELIS database 2020; id.nr. 13462, RELIS Sør-Øst

Sentralstimulerende som ikke påvirker seksuallivet?

Fråga: En kunde har fått erektil dysfunksjon både ved bruk av lisdeksamfetamin (Aduvanz) og metylfenidat (Ritalin) og bruker nå sildenafil (Viagra) grunnet de seksuelle bivirkningene. Farmasøyt spør om det finnes sentralt virkende ADHD-legemiddel som har rask effekt og kort halveringstid, og ikke påvirker seksualfunksjonen?

Sammanfattning: Vi har ikke funnet informasjon om et enkelt sentralstimulerende medikament som ikke kan gi seksuelle dysfunksjoner. Seksuelle funksjoner har både sentrale og perifere signalsløyfer som kan påvirkes av de sentralstimulerende medikamentene. Det er også beskrevet erektil dysfunksjon ved behandling med atomoksetin. Ut ifra den informasjonen vi har funnet er det bare guanfacin som ikke er kjent for å kunne forårsake erektil dysfunksjon, men dette medikamentet er heller ikke sentralstimulerende.

Svar: Erektil dysfunskjon og priapisme
Erektil dysfunksjon foreligger hos 5 % av 40 åringer, 10 % av 50 åringer, 25 % >65 år(1).

Det er flere årsaker til erektil dysfunksjon og dette må utredes før behandling igangsettes(2).
Det er antatt at 80 % har en organisk årsak:
• Vaskulære
• Nevrologiske
• Kavernøse faktorer
• Hormonelle(hypogonadisme, hyperprolaktenemi,hypo/hypertyroidisme, hyper/hypokortisolisme).
Medikamentrelaterte årsaker til erektil dysfunskjon;
• antihypertensiva
• antidepressiva
• antipsykotika
• antiandrogener
• rusmisbruk
• alkohol
Psykogene årsaker til erektil dysfunksjon:
• Angst
• Traumer
• Relasjonelle utfordringer
• Depresjon
• Stress

Sentralstimulerende medikamenter
De sentralstimulerende midlene omfatter amfetamin, deksamfetamin, metylfenidat og kokain. Alle virker ved å øke mengden transmittere i noradrenerge, serotonerge og særlig dopaminerge synapser i det mesolimbiske systemet(3). Lisdeksamfetamin og metylfenidat er sentraltvirkende sympatomimetika. Klinikk på toksisitet og overdosering fra disse medikamentene viser særskilt symptomer fra hjerte og karsystemet og CNS dominerer, men nesten alle organsystemer kan bli påvirket. Ved lette forgiftninger av sympatikomimika sees irritabilitet, uro, rastløshet, søvnproblemer, mydriasis, hyperventilasjon, økt kropps-temperatur, skjelvinger, svimmelhet og hyperrefleksi, hypertensjon, takykardi, agitasjon, angst, panikk, forvirring, hallusinasjoner, psykose og delirium. I sammenheng med seksualfunksjon har sympatomimetika effekt på både CNS og det perifere nervesystemet sentralt.

Signalveier for kjønnsorganenenes funksjon
Nerver og signalmolekyler gir det fysiologiske grunnlaget for tumescens/ereksjon og sensorium i kjønnsorganer. Hemodynamiske mekanismer i erektilt vev og kar i penis/klitoris, og overordnede sentrale funksjoner i hjernen har stor betydning for det fysiologiske grunnlaget for tumescens. De sentrale overordnede funksjonene er relatert til anatomiske områder i hjernen, blant annet til medial amygdala, medialt preoptisk område, paraventrikulære nukleus og ventral tegmentum. Det spinale nettverket som fremstår er en «junction» mellom overordnede sentrale funksjoner i hjernen og perifere sensoriske funksjoner i de genitale områdene. Dopaminerge nevroner er blitt identifisert fra kaudale hypotalamus til autonome og somatiske kjerner lumbosakralt. Det vil si at dopamin kan forventes å delta i reguleringen av både autonome og somatiske komponenter i de erektile refleksene (4).

Spinale og perifere signalveier; 1. Autonome nerver; parasympatiske(S2-4) og sympatiske(Lumbale segmenter L1 og L2). Både sympatisk og parasympatisk aktivitet er påvirket av sensorisk stimulering i genitaliene og cerebral erotisk stimuli.

2. Somatiske (sensoriske og mortoriske nerver) sakrale segmenter S2-4 via pudendal nervene og ilioinguinal nerven.
Signalmolekyler;
1. Acetylkolin og NO fører til vasodilatasjon og tumescens (oppsvulming) i både klitoris og penis.

2. Noradrenalin hemmer tumescens ved å binde seg til alfa-1-reseptorer i glatt muskulatur i kar som fører til konstriksjon.

Det vil si at alle signalmolekylene som er involvert i kjønnsorganenes funksjon også er signalmolekyler i alle sentralstimulerende midler som er nevnt over.

Medikamenter, overordnede sentrale funksjoner, priapisme og erektil dysfunksjon
Priapisme og erektil dysfunksjon er utrykk for to forskjellige patofysiologiske tilstander tilknyttet penis eller klitoris. 1. Ved priapisme; foreligger en vedvarende smertefull tumescens i det erektile vevet i penis eller klitoris. Følgende legemiddelklasser og rusmidler kan være mulige årsaker til priapisme: antikoagulanter, antihypertensiva, antidepressiva, PDE5-hemmere, intrakavernøse injeksjoner, alfa-blokkere, metylfenidat, atomoxetin og kokain. Priapisme hos pasienter som bruker antipsykotika forklares ved at enkelte anti-psykotika har vesentlig blokkerende effekt på alfa-1-adrenerge reseptorer i arterier og arterioler (i kavernosus og spongiosum). Dette kan forklare hvorledes kroppens fysiologiske konstriksjon av arterier oppheves og blodstrøm inn i kavernosus øker via nevnte mekanismer nevnt over. Det er rapportert at 20 % av medikamentindusert priapisme skyldes antipsykotika. Det er kjent at klozapin, risperidon og olanzapin kan gi priapisme og retrograd ejakulasjoner som muligens skyldes alfa-1-adrenerge og kolinerg antagonisme (4). 2. Erektil dysfunksjon; vi forstår ut ifra den tilgjengelige informasjonen vi har at D2–reseptor er assosiert med sentrale erektile funksjoner i hjernen. Medikamenter som griper inn i det dopaminerge systemets signalveier kan påvirke overordnede cerebrale funksjoner hvor tap av libido, redusert begjær, lyst samt mangelfull orgasme kan være resultatet av hemming av dopaminerge motivasjons og belønnings signalveier. De farmakologiske behandlingsstrategiene som i dag foreligger ved manglende tumescens i erektilt vev er rettet mot menn, og mot hemodynamiske prinsipper rettet mot mannens penis. Den farmakologiske terapien i dag er lite opplevelsesorientert i forhold til seksualfunksjonen hos pasientene. Fokus for behandling er først og fremst prestasjonsorientert hvor ereksjon i penis og penetrasjonevne er målsettingen for behandlinger med for eksempel PDE5-hemmere. Det perifere hemodynamiske fokuset i den farmakologiske behandlingen kan overskygge de mer overordnede årsaker til seksuell dysfunksjoner. Slike årsaker kan være både emosjonelle og medikamentinduserte bivirkninger(4).

Hyperkinetiske forstyrrelser
Disse skal utredes og behandles individuelt før man starter med behandling med eventuelle sentralstimulerende midler og skal være del av et omfattende behandlingsprogram(5). Det må gjøre differensialdiagnostiske vurderinger og vurderinger om sidemisbruk eller misbruk. Den farmakologiske behandlingen er en del av et behandlingsopplegg hvor psykoeduksjon bør inkluderes.

Aktuelle legemidler ved farmakologisk behandling av hyperkinetiske forstyrrelser(6)
Deksamfetamin (N06BA02)(Adderall); Amfetamin-isomeren deksamfetamin er et potent sentralstimulerende legemiddel. Det er beskrevet endret libido i preaparatomtalen. Maksimal plasmakonsentrasjon etter 1.5 timer. Halveringstid 10.2 timer(6). Lisdeksamfetamin (N06BA12)(Aduvanz); Lisdeksamfetamin er et prodrug og er et inaktivt stoff som omdannes til aktivt virkestoff(deksamfetamin) i kroppen. Lisdeksamfetamin tas raskere opp fra tarmen til blodet enn deksamfetamin. Lisdeksamfetamin er derfor mindre egnet til sprøytemisbruk grunnet sin prodrug kvalitet. I preparatomtalen for lisdeksamfetamin (Aduvanz) er redusert libido oppgitt som en vanlig bivirkning. Vi vedlegger i mail til spørsmålstiller en tidligere sak med lisdeksamfetamin og erektil dysfunksjon(7). Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås omtrent etter 1.5 timer. Gjennomsnittlig plasmahalveringstid er 10.2 timer(8). Det er bemerket at pasienten ønsker et sentralstimulerende medikament med rask effekt og med kort halveringstid. Aduvanz doseres to ganger daglig og har relativt lang halveringstid. Dette medikamentet er derfor mindre egnet til misbruk enn amfetamin(6). Metylfenidat (N06BA04)(Ritalin); Redusert libido er beskrevet som vanlig bivirkning i preparatomtalen. Erektil dysfunksjon er ikke beskrevet som bivirkning for medikamentet, mens priapisme er beskrevet under kapittelet om advarsler og forsiktighetsregler(6). Medikamentindusert seksuell dysfunksjon er et mangesidig fenomen hvor flere organsystemer og signalveier kan være samvirkende faktorer både ved nedsatt libido, priapisme eller for eksempel erektil dysfunksjon. Vi vedlegger vår artikkel om seksuell dysfunksjon fra Utposten(4). Vi har også en sak fra 2019 som kan belyse problemstillingen med erektil dysfunksjon sett i sammenheng med nedsatt libido. Saken er søkbar i vår database; RELIS database 2019; spm.nr. 13083, RELIS Vest(9). Atomoksetin (N06BA09)(Strattera): Atomoksetin er en svært selektiv og potent hemmer av presynaptisk noradrenalin-transportprotein. Redusert libido er vanlig bivirkning. Erektil dysfunksjon er også beskrevet som en vanlig bivirkning i preparatomtalen(6). Guanfacin (C02AC02)(Intuniv): En selektiv alfa2A-adrenerg reseptoragonist til behandling av ADHD. Et langtidsvirkende, ikke-sentralstimulerende middel. Nøyaktig virkningsmekanisme er ikke kjent. Ikke beskrevet kjente bivirkninger med erektil dysfunksjon eller nedsatt libido i preparatomtalen(6).

1. Norsk elektronisk legehåndbok. Erektil dysfunksjon. https://legehandboka.no/. Søkt 16.10.2020.
2. Khera M.Snyder P et al. Evaluation of male sexual dysfunction. Version 23.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søk 16.10.2020.
3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Sentralstimuelrende midler. http://legemiddelhandboka.no/. Søkt 16.10.2020.
4. Økland H. Medikamentindusert seksuell dysfunksjon– aktuelt for begge kjønn. Utposten.5.52-54.Søkt 19.10.2020.
5. Helsedirektoratet.Hyperkinetiske forstyrrelser. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/adhd/om-diagnosen-adhdhyperkinetisk-forstyrrelse/icd-10-hyperkinetisk-forstyrrelse.Søkt 19.10.2020.
6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Aderall. Aduvanz. Ritalin.Strattera.Intuniv. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 19.10.2020
7. RELIS database 2020; spm.nr. 14193, RELIS Vest.Søkt 19.10.2020.
8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Aduvanz. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 19.10.2020.
9. RELIS database 2019; spm.nr. 13083, RELIS Vest. Søkt 19.10.2020.