Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


SGLT2-hemmer og nyresykdom og hjertekarsykdom



Fråga: Spørsmålsstiller som er farmasøyt viser til tidligere RELIS utredning "RELIS database 2018; spm.nr. 7308, RELIS Midt-Norge" om bruk av SGLT2-hemmere som profylakse mot hjerte- og karsykdom,

Problemstillinger presentert av spørsmålsstiller: 1) Spørsmålsstiller påpeker at flere og flere leger har begynt å ordinere SGLT2-hemmere til hjerte-karsyke pasienter med lavere nyrefunksjon enn anbefalt i nasjonale retningslinjer for diabetes/SPC, også pasienter uten manifestert DM II, og lurer på om RELIS kan bistå med en oppdatering på dette feltet. 2) Det vises til en nyere studie, DAPA-CKD hvor det oppgis at SGLT-2 hemmere er foretrukket ved samtidig hjerte- og nyresykdom, virker det paradoksalt at grense for oppstart er ved GFR 60 ml/min og grense for seponering GFR 45 ml/min. 3) En kronikk i dagens medisin 2020-10-08 presenterte en undersøkelse hvor nesten 2 av 3 leger svarte feil om legemiddelbruk med SGLT2-hemmere.

Spørsmål; A) Hva er sammenheng med anbefaling om bruk ved nyresykdom, når nærmest ingen med nedsatt nyrefunksjon i følge SPC/nasjonale retn. Linjer kan bruke disse? B) Er det nå nye data som tyder på at SGLT2-hemmere er gunstige ved hjerte-karsykdom, selv ved fravær av diabetes?

Sammanfattning: Vi kan ikke se at det har tilkommet noen nye data fra studier som skulle tilsi at vår utredning «SGLT2-hemmere som profylakse mot hjerte- og karsykdom» fra 2018; spm.nr. 7308 bør oppdateres. Funnene i DAPA-CKD-studien er gjort hos pasienter med kronisk nyresykdom uavhengig av om det er påvist diabetes eller ikke. Vår vurdering fra 2018 er gjort i forhold til pasienter med type 2 diabetes med etablert hjerte- og karsykdom som trenger tilleggsbehandling utenom metformin.

Spørsmål: A) Effekt av SGLT2-hemmere hos pasienter med diabetes type 2 er avhengig av nyrefunksjon for å ha glykemisk effekt. SGLT2-hemmere er ikke anbefalt som behandling av diabetes type 2 hos pasienter med moderat til alvorlig nyresvikt på grunn av dårligere effekt og en mulig høyere risiko for bivirkninger. Nyrefunksjon og GFR-nivåer har ikke i SPC/Nasjonale retningslinjer samme grenseverdier ved behandling av Diabetes som ved behandling av hjertesvikt. Dapagliflozin har foreløpig ikke markedsføringstillatelse som nyrebeskyttende legemiddel. Det er mulig resultatene fra DAPA-CKD-studien vil endre på dette, men foreløpig er ikke medikamentet godkjent på denne indikasjonen.

B) Det er mulig at SGLT2-hemmerne etter hvert får godkjenning for andre indikasjoner, men foreløpig har ingen SGLT2-hemmere godkjent indikasjon knyttet til forebygging av hjerte- og karsykdom i Norge heller ikke hos pasienter med kronisk nyresykdom. Dapagliflozin (Forxiga) har altså med tanke på hjertekar-sykdommer ikke indikasjon som profylakse, men som behandling ved symptomatisk kronisk hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon.

Svar: Problemstilling 1 og 2
1) I preparatomtalen til dapagliflozin (Forxiga) har legemiddelet godkjent indikasjon ved:

-Diabetes mellitus type 2 hos voksne til behandling av utilstrekkelig kontrollert diabetes mellitus type 2 som monoterapi når metformin er uhensiktsmessig på grunn av intoleranse eller som tillegg til andre legemidler til behandling av diabetes mellitus type 2. -Diabetes mellitus type 1 ved utilstrekkelig kontrollert diabetes mellitus type 1, som tillegg til insulin hos pasienter med BMI = 27 kg/m2 når insulin alene ikke gir tilstrekkelig glykemisk kontroll til tross for optimal insulinbehandling. -Symptomatisk kronisk hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon.

Av preparatomtalen fremgår det at vellykket behandling av diabetes mellitus er avhengig av glykemisk effekt av dapagliflozin. Denne effekten avhenger av nyrefunksjonen. SPC oppgir at behandling av denne pasientgruppen ikke bør igangsettes hos diabetes-2 pasienter med glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] < 60 ml/min, og bør seponeres hos pasienter med vedvarende GFR under 45 ml/min (1). De samme grensene er beskrevet for de andre markedsførte SGLT2-hemmerne ved behandling av pasienter med diabetes. For øvrig er det ikke oppgitt samme klare grenseverdier for GFR hos hjertesviktpasienter. Det er altså snakk om to forskjellige pasientgrupper. I avsnittet Behandling av hjertesvikt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon i preparatomtalen oppgis det at ingen dosejustering er nødvendig basert på nyrefunksjon. Videre i preparatomtalen under avsnittet Behandling av hjertesvikt anbefaler man at pasienter behandlet med dapagliflozin for både hjertesvikt og diabetes mellitus type 2 bør vurderes for ytterligere glukosesenkende behandling hvis GFR faller vedvarende under 45 ml/min. SGLT2-hemmere har i studier vist å kunne redusere risikoen for innleggelser grunnet hjertesvikt hos pasienter med type 2 diabetes som har høy risiko for kardiovaskulær sykdom. DAPA-HF-studien så på effekten av dapagliflozin hos pasienter med etablert hjertesvikt og viser at den totale sikkerhetsprofilen til dapagliflozin hos pasienter med hjertesvikt samsvarte med den kjente sikkerhetsprofilen til dapagliflozin(1). Man fant altså ikke noen endret sikkerhetsprofil hos hjertesviktpasientene som var inkludert i studien selv om disse hadde GFR<60 ml/min/1.73 m2. Nedre grense hos pasientene var GFR > 30 ml/min/1.73 m2. Det kan derfor se ut som om hjertepasienter med lavere GFR enn 60 ml/min/1.73 m2 tolererer dapagliflozin. Vi har for øvrig ikke funnet noen retningslinjer som angir hvilke nedre GFR verdier som er veiledende ved behandling av hjertesviktpasienter. Det foreligger altså ingen kontraindikasjoner eller dosejusteringer dapagliflozin begrunnet i nyrefunksjon eller nedre GFR-verdier til pasienter med symptomatisk kronisk hjertesvikt med nedsatt ejeksjonsfraksjon. I EMPA-REG OUTCOME-studien ble 7020 pasienter med diabetes type 2 med HbA1c > 7 % (53 mmol/mol) og etablert kardiovaskulær sykdom randomisert til å motta empagliflozin 10 mg, 25 mg eller placebo. Pasientene ble fulgt i gjennomsnitt 3,1 år, og studien fant en signifikant reduksjon av kardiovaskulære hendelser (2).

2) I Helsedirektoratets retningslinjer for diabetes står følgende omSGLT2-hemmere og GLP1-analoger; Hos personer med diabetes type 2 og spesielt høy risiko for hjerte- og karsykdom, har SGLT2-hemmerne vist seg å beskytte mot fall i eGFR, mens GLP1-analogene liraglutid og semaglutid har vist seg å beskytte mot utvikling av proteinuri. Legemidlene har foreløpig kun indikasjon som blodsukker-senkende legemidler, og ikke som nyrebeskyttende legemidler på linje med ACEi og ARB (3). SGLT2-hemmernes positive effekt på nyrer allerede nevnt i retningslinjene. Ved den årlige kongressen for European Association for the Study of Diabetes (EASD) i september 2020 ble studien “Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease” (DAPA-CKD-studien) presentert. Studien var publisert i The New England Journal of Medicine 24.09.2020 (4). Det konkluderes i studien med at risikoen for et vedvarende fall i GFR på minst 50 %, end-stage nyresykdom eller død på grunn av nyre eller kardiovaskulære årsaker var signifikant lavere ved administrasjon av dapagliflozin (Forxiga) enn placebo. Funnene er gjort hos pasienter med kronisk nyresykdom uavhengig om de har diabetes eller ikke. Det fremgår altså ikke av studien eventuelle forskjeller i gruppene som har HbA1c høyere eller lavere enn intervensjonsgrensen på 53 mmol/mol. DAPA-CKD-studien er gjort på pasienter med kronisk nyresykdom og er ikke en studie som er foretatt for å se på effekten av dapagliflozin på diabetes-pasienter. GFR-verdier i denne studien er derfor heller ikke sett i sammenheng med anti-diabetisk effekt hvor nyrefunksjon er vesentlig for SGLT2-hemmernes glukose senkende virkning. VERTIS studien av ertugliflozin (Steglatro) ble også presentert på EASD kongressen i september 2020. Studien viste at legemiddelet ikke hadde større effekt enn placebo på kardiovaskulære utfall (5).

Problemstilling 3
3) Undersøkelsen presentert i Dagens Medisin 08.10.2020 forholder seg til type 2-diabetesdiagnostisering og tilleggsbehandling med SGLT2-hemmere (6). Spørsmålet dreier seg om at flere leger ikke visste at SGLT2- hemmere er et prioritert førstevalg i behandlingen av diabetes type 2 pasienter som ikke får senket sin HbA1c med metformin det vil si; HbA1c < 7 % (53 mmol/mol). Denne undersøkelsen må ikke sees i sammenheng med hjertesviktsbehandling med dapagliflozin.

Bakgrunn for norske retningslinjer
Det refereres i Dagens Medisin 25.09.2020 av Julie Kalveland til EMPA-REG-studien fra 2015 på emplagliflozin hvor det ble de vist effekt på det sammensatte primære-endepunktet kardiovaskulære død, hjerteinfarkt og hjerneslag (7).

I vår vurdering fra 2018 «SGLT2-hemmere som profylakse mot hjerte- og karsykdom»; spm.nr. 7308 sier vi: Bakgrunnen for de norske retningslinjenes anbefaling om bruk av empagliflozin (eller liraglutid) som førstevalg ved behov for tillegg til metformin hos type 2 diabetespasienter med etablert hjerte- og karsykdom, og den godkjente indikasjonen i USA, er studien EMPA-REG OUTCOME (8). I denne studien ble 7020 pasienter med diabetes type 2 med HbA1c > 7 % (53 mmol/mol) og etablert kardiovaskulær sykdom randomisert til å motta empagliflozin 10 mg, 25 mg eller placebo. Pasientene ble fulgt i gjennomsnitt 3,1 år, og studien fant en signifikant reduksjon av kardiovaskulære hendelser, med HR (hazard ratio) = 0,86; 95 % KI 0,74-0,99 (samlet for begge styrker). Vi har ikke funnet kliniske studier som har undersøkt effekten av å forebygge kardiovaskulære hendelser med SGLT2-hemmere hos pasienter som ikke har blodsukker høyere enn intervensjonsgrensen på 53 mmol/mol. Det finnes altså ikke grunnlag på bakgrunn av studier vi kjenner til for å anbefale bruk av SGLT2-hemmere for å forebygge kardiovaskulære hendelser hos pasienter som ikke har behov for den blodsukkersenkende effekten. Det vil si pasienter som allerede har HbA1c under intervensjonsgrensen på 53mmol/mol skal ikke behandles med dapagliflozin som profylakse mot hjerte og karsykdommer. Hos pasienter med etablert hjerte- og karsykdom, og som ikke når behandlingsmålet på 53 mmol/mol ved bruk av metformin alene, anbefaler norske behandlingretningslinjer å velge SGLT2-hemmeren empaglifozin eller GLP-1-analogen liraglutid (9).

Helsedirektoratet sier i sine retningslinjer om 2. valg etter metformin ved Diabetes 2: Anbefalinger av nyere antidiabetika som 2.valg etter metformin. For pasienter med etablert hjerte- og karsykdom har SGLT2-hemmerne dapagliflozin, empagliflozin og kanagliflozin og GLP1- analogene eksenatid i langtidsvirkende form, dulaglutid, semaglutid og liraglutid dokumentert positiv effekt på ett eller flere viktige utfall (total mortalitet, hjerte- og kardød, hjertesvikt, hjerteinfarkt eller hjerneslag. Hos pasienter med nyresykdom har empagliflozin, dapagliflozin og kanagliflozin dokumentert beskyttende effekt på nyrefunksjonen (eGFR)og andre viktige nyrerelaterte endepunkter (10). Angående diabetes og hjertesvikt sier retningslinjene at SGLT2-hemmere ser ut til å redusere risiko for hjertesvikt hos pasienter med etablert hjerte- og karsykdom, og dapagliflozin til pasienter med etablert hjertesvikt har vist signifikant reduksjon av et kombinert endepunkt av forverret hjertesvikt og kardiovaskulær død (9). Det har ikke kommet noen oppdatering av disse retningslinjene, og DAPA-CKD studien omfatter først og fremst pasienter med etablert kronisk nyresykdom.

Andre vesentlige vurderinger før oppstart av SGLT2-hemmere
RELIS har tidligere gjort en vurdering av alvorlige bivirkninger av SGLT2-hemmere. Vi konkluderer der med at det i sjeldne tilfeller kan forekomme diabetisk ketoacidose, amputasjoner og Forurniers nekrose som følge av infeksjoner. I vurderingen referer vi blant annet til en amerikansk oversikt finansiert av en av produsentene hvor det angis at det er sett økt forekomst av DKA, inkludert euglykemisk DKA, amputasjoner og Fourniers nekrose for flere av SGLT2-hemmerne i studier med kardiovaskulære utfallsmål. En oversikt beskriver 55 kasuistikker med Fourniers nekrose under behandling med SGLT2-hemmere identifisert av FDA og viser i tillegg til 41 rapporter som ble ekskludert på grunn av manglende dokumentasjon på gjennomgått kirurgi (11). Disse opplysningene er også vesentlige å ta med i helhetsvurderingen før oppstart med behandling med SGLT2-hemmer.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Forxiga. https://www.legemiddelsok.no/.Søkt 14.01.2021.
  2. Zinman B, Wanner C et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117-28. Søkt 14.01.2021.
  3. Spesielle forsiktighetsregler hos eldre. Blodsukkersenkende behandling og behandlingsmål ved diabetes type 2 - Helsedirektoratet. Søkt 12.01.2021.
  4. Heerspin H.Stefansson B et al. Dapagliflozin in Patientswith Chronic Kidney Disease.N Engl J Med.383:1436-46. Sept.24, 2020.Søkt 13.01.2021.
  5. Grunberger G. Camp S et al. Ertugliflozin in Patients with Stage 3 Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Mellitus: The VERTIS RENAL Randomized Study. Diabetes Ther. 2018 Feb;9(1):49-66.Søkt 14.01.2021.
  6. Julie Kalveland. Studie: Nesten to av tre svarte feil om legemiddelbruk.08.10.2020. Nesten to av tre svarte feil om legemiddel-bruk - Legemidler, Diabetes - Dagens Medisin.Søkt 13.01.2021.
  7. Julie Kalveland. Studie: Fant ikke effekt av SGLT2-hemmer for hjerte-kar-hendelser.25.09.2020. Studie: Fant ikke effekt av SGLT2-hemmer for hjerte-kar-hendelser - Legemidler, Diabetes, EASD 2020 - Dagens Medisin. Søkt 13.01.2021.
  8. Zinman B, Wanner C et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117-28. Søkt 12.01.2021.
  9. SGLT2-hemmere som profylakse mot hjerte- og karsykdom. RELIS database 2018; spm.nr. 7308, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no). Søkt 13.01.2021.
  10. Diabetes. Nasjonal faglig retningslinje.Blodsukkersenkende behandling og behandlingsmål ved diabetes type 2 - Helsedirektoratet. Søkt 11.01.2021.
  11. RELIS database 2019; spm.nr. 7839, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no). Søkt 13.01.2021.