Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Flukonazol ved Addisons sykdom



Fråga: Lege spør om en pasient med Addisons sykdom kan få resept på flukonazol.

Sammanfattning: Det er begrenset med opplysninger om bruk av flukonazol ved Addisons sykdom. Etter vår vurdering er det grunn til å tro at risiko for komplikasjoner vil ha sammenheng med dose og varighet av flukonazolbehandling og type og dose av eventuell substitusjonsbehandling. Flukonazol kan hemme egen steroidsyntese og dessuten hemme CYP3A4 som metaboliserer prednisolon. Det er ut fra dette en mulighet for påvirkning av både grunnsykdom og steroidsubstitusjonsbehandling. På den annen side er omtales binyrebarksvikt som en sjelden bivirkning av flukonazol og flere av kasuistikkene gjelder behandling i over en uke, opptil flere måneder. Kort tids bruk av flukonazol vil sannsynligvis ikke gi særlig risiko for bivirkninger eller behov for dosejusteringer. Det er vanskelig å gi noen anvisninger for hva som er kort- og langvarig bruk, men ved samtidig bruk av kortikosteroider og flukonazol i over en uke blir det sannsynligvis økende behov for monitorering av elektrolytter og vurdering av steroiddoser. I tilfelle langvarig bruk kan doseendringer for kortikosteroider bli nødvendige ved seponering av flukonazol.

Svar: Etter gjennomgang av preparatomtaler og enkelte legemiddeldatabaser forstår vi det slik at denne kombinasjonen ikke er kontraindisert, men at det er enkelte forhold som gjør at det er ført opp under advarsler og forsiktighetsregler (1).

Elektrolyttforstyrrelser
Kortikosteroider kan gi hypokalemi og kalium bør monitoreres ved langvarig behandling. Dette kan være uheldig ved samtidig bruk av et legemiddel som kan øke QT-tiden, som flukonazol. Dette nevnes som en mulig problematisk kombinasjon i en interaksjonsdatabase (2), men det er kategorisert som en «viss risiko» og det fremgår at datagrunnlaget er sparsomt og består av kasuistikker der flere av pasientene hadde underliggende risikofaktorer.

Interaksjon med steroidsyntese
Det fremgår av preparatomtalen at det er rapportert om binyrebarksvikt under behandling med flukonazol (1). Flukonazol er vist å ha en doseavhengig hemming av kortisolproduksjon i binyrebarkceller in vitro (3). Effekten er mindre uttalt enn for ketokonazol og flukonazol har vært foreslått som et behandlingsalternativ for pasienter med Cushings sykdom på grunn av en bedre bivirkningsprofil (4). Vi har ikke gjennomgått alle artiklene, men i kasuistikken som beskrives av Zhao og medarbeidere (4) ser det ut til at behandling med flukonazol da vedvarte i rundt 3 måneder. En konsekvens av en slik effekt kan være at eventuell egenproduksjon av kortisol reduseres og at dosebehov for kortikosteroider øker.

Interaksjon med substitusjonsbehandling
Vi finner varierende grad av informasjon når det gjelder kortikosteroider som substitusjonsbehandling sammen med flukonazol.
Preparatomtalen for Diflucan (1) opplyser følgende: «Det er rapportert at en levertransplantert pasient som ble behandlet med prednison utviklet akutt binyrebarksvikt ved seponering av flukonazol etter tre måneders behandling. Seponeringen av flukonazol forårsaket antakelig en økt CYP3A4-aktivitet som førte til økt metabolisering av prednisolon. Pasienter som får langtidsbehandling med flukonazol og prednison bør overvåkes nøye for binyrebarksvikt ved seponering av flukonazol».
Her legges til grunn at flukonazol reduserer aktiviteten av CYP3A4 som omdanner prednisolon til inaktive metabolitter i leveren. CYP3A4-aktiviteten og nedbrytningen av prednisolon økte da flukonazol ble seponert. Lignende opplysninger gis i den svenske interaksjonsdatabasen Janusmed (5), som skriver at behandling med flukonazol kan redusere CYP3A4-metabolisme av prednisolon og øke serumkonsentrasjonen, og at reduksjon av prednisolondosen kan være nødvendig. Preparatomtalen for Diflucan nevner ikke andre kortikosteroider, men det er relevant at fludrokortison (Florinef) og kortison som brukes ved Addisons sykdom også kan interagere med CYP3A4-hemmere (6,7).

Mesteparten av datagrunnlaget for effekt på steroidproduksjon og interaksjonsrisiko gjelder ketokonazol. Det er lite datagrunnlag for å si hvor stor en slik effekt kan være for flukonazol, eller hvor høye doser eller lang behandlingstid som øker risikoen.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Diflucan. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 19. januar 2021).
  2. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 22. april 2021).
  3. van der Pas R, Hofland LJ et al. Fluconazole inhibits human adrenocortical steroidogenesis in vitro. J Endocrinol 2012; 215 (3): 403-12.
  4. Zhao Y, Liang W, et al. Fluconazole for Hypercortisolism in Cushing's Disease: A Case Report and Literature Review. Front Endocrinol 2020; 11: 608886.
  5. Stockholms läns landsting. Janusmed interaktioner. https://janusmed.sll.se/ (Sist oppdatert: 9. mars 2021).
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Florinef. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 27. november 2020).
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cortison. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 7. mars 2018).