Frågedatum: 2021-05-14

RELIS database 2021; id.nr. 14051, RELIS Sør-Øst

Spørsmål om doksylamin, melatonin og søvnforstyrrelser.

Fråga: Mange pasienter som tidligere har brukt z-hypnotika rapporterer god effekt av Melatonin 3 mg (evt. 6 mg) og doksylamin (Zonat). Noen kombinerer disse to. Begge har indikasjon for kortvarig bruk. Hos enkelte pasienter er det ønske om å bruke det fast. Særlig melatonin er ønsket av flere da det oppfattes gunstig i henhold til førekortregler.

Leger spør:
1. Hvor problematisk det er å bruke i hovedsak melatonin 3 eller 6 mg over lang tid
2. Fast bruk av Zonat over lang tid
3. Bruk av kombinasjon Zonat og Melatonin.
4. Bruken av Melatonin hos type 1 diabetiker.

Sammanfattning: 1. Høye doser av melatonin over lengre tid anbefales ikke på grunn av desensitivisering av melatoninreseptorene MT1 og MT2 som vil føre til redusert effekt av melatonin og ytterligere kompromittere den circadiske rytmen. 2. Vi kan ikke se at det er evidensbasert grunnlag for å bruke doksylamin (Zonat) utover oppgitte periode i preparatomtalen. I tillegg har legemidlet en økt risiko for svært uheldige og noen alvorlige bivirkninger som bør unngås. Dette gjelder særlig eldre pasienter. På bakgrunn av Kompetansetjenestens informasjon, preparatomtalen og våre søk i internasjonale databaser finner vi ikke dokumentert eller begrunnet at behandling med doksylamin bør brukes ved langvarige eller kroniske søvnplager. 3. Videre kan vi derfor heller ikke se at en kombinasjon mellom melatonin og doksylamin skulle kunne begrunnes utifra nytte-risikoprinsippet. 4. Ved Diabetes anbefales administrasjon minst 3 timer etter et måltid.

Svar: Søvnvansker er svært utbredt og Folkehelseinstituangittet (FHI) angir søvnvansker som landets mest undervurderte folkehelseproblem. Inntil 15 % av den norske befolkningen har insomni av mer langvarig art. Det er anslått at omkring 85 % av dem som lider av søvnvansker ikke får behandling (1). Nasjonal kompetansetjeneste for søvnsykdommer (Nasjonal kompetansetjeneste for søvnsykdommer (SOVno) - Helse Bergen (helse-bergen.no)) understreker at den vanligste behandlingsformen har vært sovemedisiner, men at ny kunnskap peker på at ikke-medikamentell terapi (kognitiv adferdsterapi) er mer effektiv. Ved å følge link under vil spørsmålsstiller finne en oversikt av utrednings og behandlingstilbud i Helse Sør-Øst.; Utredning- og behandlingstilbud i Norge - Helse Bergen (helse-bergen.no). Den Nasjonale kompetansetjenesten oppgir at ikke-medikamentell behandling er førstevalg og at langvarig behandling bør unngås. Hypnotika er effektive medikamenter og har få bivirkninger når de gis i kortere perioder, det vil si i under 2-3 uker. I informasjonen fra kompetansetjenesten oppgis at forskning kan tyde på at langvarig bruk av sovemidler kan opprettholde og forverre søvnproblemene. Ved kronisk insomni understrekes det at en grundig utredning er viktig slik at man får behandlet årsaken (2). Både toleranseutvikling, avhengighet og andre bivirkninger er årsaker til å unngå medikamentell behandling. Ved kronisk insomni anbefales ikke-medikamentell behandling (2).

Aktuelle sovemidler ved insomni(3)
Vi har tre hovedgrupper av hypnotika:
-Benzodiazepiner (apodorm, mogadon, flunipam, rohypnol med flere)
-Benzodiazepinlignende preparater (imovane, zopiklon, stilnoct)
-Melatoninpreparater (circadin, melatonin).

I tillegg benyttes følgende medikamenter (ikke hypnotika) noen ganger ved insomni:
-Antidepressiva (tolvon, remeron, surmontil, sinequan, sarotex)
-Antihistaminer (zonat, vallergan, phenergan)
-Antipsykotika (slik som zyprexa, seroquel, nozinan med flere)

Naturprodukter: Generelt har naturprodukter dårlig dokumentasjon og det savnes langtidsstudier. Dette vil ikke si at ikke enkelte pasienter kan ha effekt.

Generelle betraktninger rundt bruk av hypnotika(3) Som hovedregel bør man benytte lavest mulig effektiv dose i kortest mulig tid. Ved bruk av sovemedisiner over lang tid bør man prøve å redusere/kutte ut behandlingen. Ved å kutte sovemedisinene brått, forverres nesten alltid søvnproblemene. Dette fører til at mange pasienter tror at sovemiddelet fremdeles har en gunstig effekt på søvnen. Sannheten er imidlertid at den forverrede søvnen er et resultat av at hjernen har blitt avhengig av preparatet. Sovemiddelet bør derfor reduseres svært gradvis over flere uker for å unngå dette problemet. -Benzodiazepin-lignende preparater (Z-hypnotika) har færre ulemper enn benzodiazepiner. Virketiden er kortere og man slipper hangover. De har mindre innvirkning på søvnstadiene og gir mindre avhengighet enn benzodiazepiner. Særlig gjelder dette ved bruk hos geriatriske pasienter. -Antihistaminer, antidepressiva og antipsykotika har en mye dårligere dokumentert effekt på søvnvansker enn benzodiazepinlignende legemidler. De fleste av disse gir plagsom hangover. Fordelen med disse er at de ikke er vanedannende. Kompetansetjenesten for søvnvansker anbefaler ikke disse legemidlene til kronisk insomni hvis det ikke foreligger spesielle grunner for bruk. For eksempel i tilfeller hvor en pasient har både insomni og depresjon vil for eksempel antidepressive medikamenter med søvndyssende effekt kunne være et godt valg. I databasen UpToDate anbefales det å ikke bruke benzodiazepiner til pasienter med innsovningsvansker. Ikke-medikamentell behandling anbefales som førstevalg, og benzodiazepiner skal ikke velges. Medikamentelt oppgis melatonin eller en orexin reseptor antagonist (ikke i bruk i Norge) som alternativer. Hos eldre er lavdose melatonin et godt alternativ, særlig hos dem med redusert kognitiv funksjon for å fremme endogen circadisk rytme (4).

Ulemper ved medikamentell behandling (5)
HYPNOTIKA:
-Hangover; tretthet dagen etter inntak av sovemedisinen
-Toleranse; det vil si at medikamentet mister effekt.
-Avhengighet og misbruk
-Hukommelsesproblemer
-Fall; risiko for brudd, f.eks. lårhalsbrudd (særlig hos eldre)
-Søvnrytmeforstyrrelse; gir ikkei normal søvn, men gir en forstyrrelse av søvnstadiene.
ANTIHISTAMINER:
-Antikolinerge effekter hos antihistaminer gjør at legemidlene bør unngås som langvarig behandling særlig hos eldre.

-Kontraindikasjoner; Preparatomtalen har en lang liste over kontraindikasjoner for bruk av legemidlet. Vi nevner bare et tilfeldig utvalg: astma, kronisk bronkitt, glaukom, prostatahypertrofi, samtidig bruk av MAO-hemmere og følgende medikamenter (SSRI (fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin), makrolider (klaritromycin, erytromycin, telitromycin), antiarytmika (amiodaron), antivirale proteasehemmere (indinavir, ritonavir, telaprevir) og antimykotika i azolgruppen (flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), terbinafin, kinidin, nefazodon, bupropion og gemfibrozil). -Preparatomtalen advarer mot bruk utover 7 dager. -Det advares mot hos pasienter med; risiko for krampeanfall, bruk ved hjertesykdom og en rekke andre tilstander.

Melatonindosering, Melatonin ved Diabetes I
-DOSERING: Legemiddelhåndboken oppgir at melatonin kan forsøkes hos ungdom med innsovningsvansker og kan forsøkes i doser på 2-6 mg ved søvnproblemer (6). Preparatomtalen anbefaler kun melatonin 6 mg i kortere perioder (7). I USA betraktes melatonin som et kosttilskudd og fås uten resept i alle styrker/doser. Melatonin syntetiseres fysiologisk i kroppen fra aminosyren tryptofan via serotonin til melatonin i epifysen. Melatonin er fettløselig og passerer blod-hjernebarrieren lett, inaktiveres i leveren og utskilles i urin og feces. Melatonin MT1 og MT2 reseptorer er svært utsatt for desensitivisering. Deres aktivitet reduseres betraktelig etter å ha blitt eksponert for unormale konsentrasjoner av hormonet (8,9). Denne desensitiviseringen er relevant ved langvarig bruk av melatonin særlig ved høye doser. -DIABETES: Ved administrasjon av melatonin til Diabetes pasienter anbefales; administrasjon minst 3 timer etter et måltid når det gjelder personer med betydelig nedsatt glukosetoleranse eller diabetes (7).

1. Helsedirektoratet. Søvn og søvnvansker. Søvn og søvnvansker - Helsedirektoratet. Søkt 10.05.2021.
2. Nasjonal kompetansetjeneste for søvnsykdommer. Medikamentell behandling av søvnproblemer/insomni. Insomni - Helse Bergen (helse-bergen.no). Søkt 12.05.2021.
3. Nasjonal kompetansetjeneste for søvsykdommer. Medikamentell behandling av søvnproblemer/insomni.Medikamentell behandling av søvnproblemer/insomni - Helse Bergen (helse-bergen.no). Søkt 11.05.2021.
4. Neubauer D.Benca R et al. Pharmacotherapy for insomnia in adults. Topic 97868 Version 7.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Pharmacotherapy for insomnia in adults - UpToDate. Søkt 11.05.2021.
5. Preparatomtale.Benzodiazepiner.Benzodiazepinlignende.Antihistaminer.Doksylamin.https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 11.05.2021.
6. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L5.1.5.1 Melatonin. http://legemiddelhandboka.no/. Søkt 11.05.2021.
7. Preparatomtale. Melatonin.https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 11.05.2021..
8. Gerdin M.Masana M et al. Melatonin desensitizes endogenous MT2 melatonin receptors in the rat suprachiasmatic nucleus: relevance for defining the periods of sensitivity of the mammalian circadian clock to melatonin. FASEB J. 2004;18(14):1646. Søkt 12.05.2021..
9. Wurtman R.Cooper D et al. Physiology and available preparations of melatonin. Topic 6634 Version 19.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Physiology and available preparations of melatonin - UpToDate.Søkt 11.05.2021.