Frågedatum: 2021-05-31

RELIS database 2021; id.nr. 14082, RELIS Sør-Øst

Oksykodon(OxyContin) uten effekt.

Fråga: Lege behandler en pasient som bruker oksykodon (OxyContin) som smertelindrende behandling for sterke smerter etter en ryggskade for mange år siden. Behandlingen ble startet ved en smerteklinikk. Nåværende dose er nesten 200 mg per døgn. Pasienten har likevel mye smerter og ønsker doseøkning. Legen antar at han har utviklet toleranse for denne medisinen og at økende dose bare vil gi kortvarig effekt før nytt behov for doseøkning.

1) Har RELIS forslag til medikamentell tilnærming?
2) Må Oxycontin seponeres helt for å reversere toleransen? I så fall hvor lenge?
3) Er det sannsynlig at reoppstart i lavere dose raskt vil medføre ny toleranseutvikling?

4) Er det sannsynlig at Tramadol( etter nedtrapping av Oxycontin) vil kunne gi effekt til tross for toleranse/manglende effekt ved Oxycontin? (5) Legen lurer også på om langvarig bruk av Oxycontin kan medføre en form for dysestesi/hypersensibilitet, slik at man lettere utvikler/opplever andre smerter enn den opprinnelige?

Sammanfattning: 1) RELIS kan ikke komme med konkrete behandlingsforslag for den enkelte pasient, men vi gir informasjon om legemiddelbruk ved konkrete diagnoser utifra evidensbasert kunnskap. Det er derfor viktig at årsaken til pasientens smerter blir diagnostisert mest mulig presist. Opioider brukt hos pasienter med ikke-kreftrelaterte smerter har en svært liten plass i den smertestillende praksisen i dag og bør unngåes der dette er mulig. Det er flere ikke-farmakologiske behandlingsmetoder som kan utprøves for pasientgruppene som har ikke-kreftrelaterte smerter/postoperative smerter fremfor kombinasjonsregimer med opioider. Helsedirektoratet retningslinje for behandling med opioider blir det understreket at det mangler studier på opioide-behandling for pasienter med ikke-kreftrelaterte smerter. Helsedirektoratets retningslinje for behandling av kroniske ikke-kreftrelaterte smerter er først og fremst ikke-farmakologiske tiltak. Vi har i vår KUPP kampanje om opioider tidligere nevnt følgende ikke-medikamentelle tiltak: kognitiv adferdsterapi, aksept og forpliktelsesterapi, fysisk aktivitet, fysioterapi, transkutan elektrisk nervestimulering som aktuelle tiltak for ikke-kreftrelaterte smerter. De siste anbefalingene fra NICE (2021) fremhever effekten av akupunktur som smertestillende behandling ved langvarige smerter. I forhold til nedtrapping, videre oppfølging og behandling av den konkrete pasienten foreslår vi at spørsmålsstiller tar kontakt med Avdeling for smertebehandling ved Oslo universitetssykehus. I avsnittet under nevropatiske smerter har vi angitt retningslinjene for behandlingen av nevropatiske smerter.

2) For å reveresere de bakenforliggende mekanismen for toleranseutviklingen fullstendig må oksykodon seponeres fullstendig. Det kan ta noen uker før proteiner og enzymer syntetiseres for å kunne gjenopprette en fysiologisk endogen normaltilstand, toleranseutvikling består både av fysiologiske og psykologiske prosesser. Ved sakte nedtrapping forsøker man å unngå for store problemer med abstinensutvikling og manglende komplinace hos pasienten. Vi anbefaler heller å bruke lengre tid enn for rask nedtrapping.

3) Høyere doser og langtidsbruk øker risikoen for toleranseutvikling.

4) Tramadol vil kunne gi effekt etter nedtrapping av oksykodon, men ved langvarig bruk er det fortsatt risiko for toleranseutvikling dessuten har legemidlet en lite ønskelig bivirkningsprofil ved langvarig bruk.

5) Vi kjenner ikke til at det forekommer utvikling av dysestesi/hypersensibilitet ved bruk av opioider. For øvrig vil muligens pasientens endogen produksjon av endorfiner påvirkes og dette kan endre smertefornemmelser.

Svar: RELIS legemiddelinformasjon
RELIS gir blant annet informasjon om legemidlenes funksjon, virkning, interaksjoner og godkjente indikasjoner for bruk samt off-label bruk der det finnes informasjon om dette. Vi kan dessverre ikke gi konkrete behandlingsforslag for enkelt pasienter, men vi kan vi evidensbasert informasjon om legemiddelbehandling relatert til konkrete diagnoser. Det finnes svært mange forskjellige smertetilstander med forskjellig etiologi.

Vi nevner kort; -Nociseptive smerter som skyldes stimulering av smertereseptorer i forbindelse med vevsødeleggelse. Stimuleringen kan være mekanisk eller kjemisk. -Nevropatiske smerter skyldes skade eller sykdom i nervevev. Det kan være sentrale nevropatiske smertetilstander (hjerneslag, multippel sklerose). Perifere nevropatiske smerter er innklemming av nerver (canalis carpi syndrom, polynevropatier, postherpatisk nevralgi har både sentral og perifere komponenter). -Idiopatiske smerter er medisinsk uforklarte plager, symptomer og sammensatte symptomlidelser. Eksempler på idiopatiske smerter er fibromyalgi, uspesifikke ryggsmerter/nakkesmerter, uspesifikke muskelsmerter, tensjonshodepine og irritabel tykktarm.

Det er ikke klart for oss hvilken type smerter som initielt var tiltenkt behandlet hos den aktuelle pasienten. Vi nevner kort at idiopatiske smerter som fibromyalgi, uspesifikke ryggsmerter/nakkesmerter, uspesifikke muskelsmerter, tensjonshodepine og irritabel tykktarm kan være utfordrende å behandle. I den amerikanske befolkningen er det rapportert at 35 % av de som hadde langvarige smerter i nakke og rygg hadde komorbide psykiske lidelser. Av de pasientene som ble behandlet langvarig med opioider opplever fortsatt 73 % av dem sterke smerter (1).

Toleranseutvikling og bivirkninger
Problemstillingen spørsmålstiller berører med tanke på toleranseutvikling er svært aktuell. I tillegg til problemstillingene med avhengighetssyndrom og abstinensutvikling har opioider også en helt reell utfordring med tanke på toleranseutvikling. Toleranseutvikling vil si at effekten avtar når samme dose av virkestoffet tas over lengre tid (2). Ved toleranseutvikling spiller både fysiologiske og psykologiske mekanismer inn. Toleranseutvikling kan i varierende grad avhengig av bakenforliggende mekanisme reverseres ved at behandlingen avsluttes helt eller for kortere tid (3). Vi nevner bare et par fysiologiske mekanismer som kan ligge bak toleranseutvikling for eksempel nedregulering av intracellulære signaler, nedregulering av antall tilgjengelige reseptorer (3). Reseptorfunksjon og reseptorantall vil gradvis normaliseres ved seponering av oksykodon (OxyContin) som er en ren opioidantagonist uten antagonistiske effekter. Ved brå seponering vil de fysiologiske forholdene normaliseres raskere med tanke på nysyntetisering av proteiner/enzymer til reseptordannelse og intracellulære prosesser, men man vil da få utfordringer med abstinensutvikling. En full normalisering av reseptorfunksjonen forutsetter at det ikke er legemiddel tilstede. Det vil si at ingen ligander stimulerer reseptorer utenom de rent fysiologisk endogene prosessene. Tramadol er et sentraltvirkende opioidanalgetikum. Legemidlet er en ikke-selektiv ren agonist på my-, delta- og kappa- opioid-reseptorer med en høyere affinitet til my-reseptorer. Det vil si at legemiddelet virker på samme reseptorer som oksykodon og man vil derfor kunne forvente samme desensetivisering av reseptorer og toleranseutvikling. Tramadol har også en lite ønskelig bivirkningsprofil ved langvarig behandling (4,5).

Generelt om smertebehandling med opioider
Hensikten med smertebehandling bør være at reduksjon av smertene gir pasienten økt sosial og fysisk funksjon og bedre livskvalitet. Premissene for behandling med opioider er at det inngås en avtale med pasienten om kriterier for om behandlingen skal fortsette eller avsluttes etter en prøvebehandling innen en avtalt tidsperiode (6). I motsetning til pasienter som i livets sluttfase trenger opioider mot sine sterke kreftrelaterte smerter, har pasienter med sterke, langvarige ikke-kreftrelaterte smerter oftest lang livsprognose. I tillegg til sine smerter har disse pasientene ofte psykososiale problemer og lavt funksjonsnivå. Leger som behandler pasienter med sterke kreftrelaterte smerter må være raske med å starte opp med opioider, men legene må gjøre andre vurderinger før opioidbehandling mot langvarige smerter som ikke skyldes kreft kan startes. Vi nevner bare kort at ved nevropatiske smerter er ikke opioider førstevalg (1). Erfaringer viser at en god del av pasientene som prøver ut et sterkt opioid mot langvarige smerter, erfarer lite effekt og ofte også sjenerende bivirkninger. Da står legen i dilemmaet om å øke dosen eller avslutte behandlingen. Reseptregisteret viser at blant pasientene som fortsetter med sterke opioider og blir langtidsbrukere, er det en stor andel som over tid vil øke dosen betydelig og en stor andel ender opp med å kombinere ulike opioider og/eller opioidformuleringer eller samtidig bruk av benzodiazepiner (1). En av ulempene ved å kombinere opioider er risikoen for avhengighet, respirasjon depresjon ved overdoser og serotonergt syndrom, samt risiko for toleranseutvikling øker.

Behandling av langvarig ikke-kreftrelaterte smerter på bakgrunn av Helsedirektoratets retningslinjer og National Institute for Health and Care Excellence (NICE)
I følge retningslinjen fra Helsedirektoratet er ikke-medikamentelle tiltak eventuelt i kombinasjon med ikke-opioidholdige legemidler den korrekte behandlingen for de aller fleste pasienter med langvarig smerte (7). Vi foreslår at forslagene til Helsedirektoratet i retningslinjen for ikke-medikamentelle tiltak vurderes av spørsmålstiller videre i oppfølgingen av pasienter med ikke-kreftrelaterte smerter. Helsedirektoratets anbefalinger om behandling av kronisk smerte er på linje med de siste anbefalingene fra National Institute for Health and Care Excellence (NICE) (8). I vår kunnskaps oppdaterings kampanje i 2019 om riktigere opioidebruk (KUPP-2019) understreker vi at nytten av opioider ved langvarige ikke-maligne smerter ikke er dokumentert, og at ikke-farmakologiske tiltak er helt sentrale ved behandling av langvarige ikke-maligne smerter. Ved kronisk primære smerter hvor det ikke forekommer noen underliggende tilstander som forårsaker smertene er fysisk aktivitet og fysioterapi tiltak det som nevnes. Videre anbefaler NICE akupunktur mot kroniske smerter. Dette begrunnes ut ifra 27 studier som viste at akupunktur reduserte smerter og økte livskvaliteten sammenlignet med placebo (sham-acupunture) (9). Vi henviser også til artikkelen i UpToDate : Medically supervised opioid withdrawal during treatment for addiction. Her nevnes akupunktur i kombinasjon med nedtrapping av opioider, og dette antas å ha effekt ved å redusere «withdrawal symptoms»/nedtrapping bivirkninger(10). I en meta-analyse av 11 kliniske studier med 1105 opioidavhengige pasienter fant man evidens som antydet at kombinasjonen akupunktur og opioide nedtrapping reduserte nedtrappings-symptomene sammenlignet med nedtrapping av opioider alene. Det er metodiske begrensninger i studiene, men særlig sett i sammenheng med NICE siste retningslinjer er dette interessante funn (8,11).

Vi nevner kort at idiopatiske smerter som fibromyalgi, uspesifikke ryggsmerter/nakkesmerter, uspesifikke muskelsmerter, tensjonshodepine og irritabel tykktarm kan være utfordrende å behandle. I den amerikanske befolkningen er det rapportert at 35 % av de som hadde langvarige smerter i nakke og rygg hadde komorbide psykiske lidelser. Av de pasientene som ble behandlet langvarig med opioider opplever fortsatt 73 % av dem sterke smerter (12).

Nevropatiske smerter
Vi har ikke funnet noen informasjon om at at dysestesier, hypersensitivitet eller parestesier er en kjente bivirkninger ved bruk av opioider. Utifra opplysningene om at pasienten har hatt en tidligere ryggskade synes det nærliggende å tenke at de nevnte symptomene kan være nevropatiske som følge av skader i nervevev. Nevropatiske smerter kan være spontane og uavhengige av stimuli, vedvarende, anfallsvise eller utløst av stimuli som vanligvis ikke er smertefulle. Vi har samtalet med spørsmålsstiller på telefon. Vi forstår det slik at pasienten muligens har symptomer på allodyni proksimalt bilateralt i underekstremiteter. Allodyni, hyperalgesi kan være symptomer på nevropatiske smerter etter for eksempel traumatisk skade på ryggmarg. Vi har ingen mulighet til å gjøre diagnostiske vurderinger med tanke på hvilken behandling er den riktige for den konkrete pasienten. Vi mener det er vesentlig å få gjort en korrekt diagnose av pasientens smertetilstand for å bestemt hvilken behandling som er mest hensiktsmessig.

Legemiddelbehandling av nevropatiske smerter er bare delvis effektiv. Vanlige svake og middels sterke analgetika har liten eller ingen effekt, mens noen antidepressiva (trisykliske og SNRI), antikonvulsiva og opioide analgetika kan gi lindring hos enkelte pasienter(13). I følge National Institute for Health and Care Excellence (NICE) retningslinje; Neuropathic pain in adults: pharmacological management in non-specialist settings, sist oppdatert 22.september 2020, er de fire legemidlene amitriptyline, duloksetin, gabapentin den initielle behandlingen for nevropatiske smerter (med unntak av trigeminus smerter). Dersom det første valgte legemidlet ikke virker anbefales å prøve et av de neste tre legemidlene. Vurder å skifte pånytt dersom det andre eller tredje legemidlet heller ikke virker. Capcaicin kan vurderes ved lokaliserte nevropatiske smerter hos pasienter som ikke tolerer peroral behandling. Vi nevner noen av de legemidler NICE retningslinjene fraråder å bruke dersom spesialist ikke anbefaler det spesielt: Cannabis sativa, capaicin patch, lamotrigin, levetiracetam, morifn (opioider), topiramat, tramadol, venlafaksin og valproat (14 ).

Norsk elektronisk legehåndbok: Nevrologi anbefaler ved nevropatiske smerter (15): 1.valg: Gabapentin, pregabalin, duloxetin, karbamazepin(førstevalg ved trigeminusnevralgi); effekten virker bedre dokumentert på perifere nevropatier enn på sentrale smertesyndromer for eksempel traumatiske ryggmargskader. 2.valg: Tramadol, lidokain plaster, capsaicin plaster. 3.valg; Botulintoxin A, sterke opiater(liten evidens)

Hos noen av disse pasientene er kombinasjonsbehandling med disse legemidlene nødvendig. Moderate doser opioider er kun et alternativ hos selekterte pasienter med sterke og langvarige nevropatiske smerter der annen aktuell behandling er forsøkt. Tett oppfølging er en betingelse. Dokumentasjonen på effekt av opioider ved andre typer nevropatiske smerter enn perifere nevropatier og postherpetisk nevralgi er mangelfull. Lokalbehandling med lokalanestesi eller capsaicin, som plaster eller krem, kan forsøkes ved noen perifere nevropatiske smertetilstander, f.eks. ved postherpetisk nevralgi. Dersom det ikke er tilstrekkelig med moderate doser og opioidforbruket øker, må man hjelpe pasienten med å trappe ned og seponere (14).

Nevropatiske smerter er som regel langvarige. Helsedirektoratets og NICE retningslinjer for ikke-medikamentell behandling av langvarige smerter må alltid benyttes, også når det er nødvendig å gi medikamentell behandling. Hos noen pasienter kan transkutan elektrisk nervestimulering (TENS) eller epidural ryggmargsstimulering/»spinal cord stimulation» (SCS) være aktuelt. Sistnevnte behandling vurderes ved et tverrfaglig smertesenter på et universitetssykehus. I forhold til nedtrapping, videre oppfølging og behandling av den konkrete pasienten foreslår vi at spørsmålsstiller tar kontakt med Avdeling for smertebehandling ved Oslo universitetssykehus (16).

1. McWilliams L .Cox B et al. Mood and anxiety disorders associated with chronic pain: an examination in a nationally representative sample. Pain. 2003 Nov;106(1-2):127-33. Søkt 09.05.2021.
2. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje vanedannende legemidler. 1.6. Toleranse og toleranseutvikling ved bruk av legemidler. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/. Søkt 08.05.2021.
3. Bespalov A, Müller R et al. Drug Tolerance: A Known Unknown in Translational Neuroscience. Trends pharmacol sci 2016; 37(5): 364-78. Søkt 25.05.2021.
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. OxContin. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 25.05.2021.
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Tramadol. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 25.05.2021.
6. Helsedirektoratet. Nasjonal veileder: Opioider. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/. Søkt
7. 27.05.2021.
8. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje Opioider. 2.1 Alternativer til opioider. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/. Søkt 08.05.2021.
9. NICE guideline.07 April 2021.Recommendations | Chronic pain (primary and secondary) in over 16s:
10. assessment of all chronic pain and management of chronic primary pain | Guidance | NICE. Søkt
11. 09.05.2021.
12. NICE guideline.07 April 2021.Chronic pain (primary and secondary) in over 16s: assessment of all
13. chronic pain and management of chronic primary pain. Evidence review for acupuncture for chronic primary pain NICE guideline NG193. Søkt 09.05.2021.
14. Sevarino K.Saxon A et al. Medically supervised opioid withdrawal during treatment for addiction. Topic
15. 7808 Version 38.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 10.05.2021.
16. Liu T. Shi L et al. A meta-analysis of acupuncture combined with opioid receptor agonists for treatment of
17. opiate-withdrawal symptoms. Cell Mol Neurobiol. 2009 Jun;29(4):449-54. Epub 2008 Dec 25. Søkt
18. 09.05.2021.
19. McWilliams L .Cox B et al. Mood and anxiety disorders associated with chronic pain: an examination in a nationally representative sample. Pain. 2003 Nov;106(1-2):127-33. Søkt 09.05.2021.
20. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell.T20.1.2 Nevropatiske smerter. http://legemiddelhandboka.no/. Søkt 27.05.2021.
21. National Institute for Health and Care Excellence (NICE).Neuropathic pain in adults: pharmacological management in non-specialist settings .1 Recommendations | Neuropathic pain in adults: pharmacological management in non-specialist settings | Guidance | NICE. Søkt 25.05.2021.
22. Norsk elektronisk legehåndbok. Nevrologi. Nevropatiske smerte. https://legehandboka.no/. Søkt 25.05.2021.
23. Nasjonal kompetansetjeneste for nevropatisk smerte (NaKoNev). Nasjonal kompetansetjeneste for nevropatisk smerte (NaKoNev) - Oslo universitetssykehus (oslo-universitetssykehus.no)