Interaksjon mellom tetrasykliner og penicilliner?
Fråga: Ved samtidig påvist klamydia og syfilis krever begge tilstander antibiotikabehandling med hhv. doksysyklin og tardocillin. Ved interaksjonssøk rapporteres det om to gamle studier som har vist mulig nedsatt effekt av penicillin ved samtidig bruk av et tetrasyklin, ved at tetrasykliner hemmer bakterievekst som er nødvendig for at penicilliner skal virke.
Har dere kunnskap og erfaring med denne interaksjonen? Vil det ha noen klinisk konsekvens i tilfellet med samtidig klamydia og syfilis, og bør man da ferdigbehandle syfilis før man starter behandling mot klamydia?
Svar: Vurdering Kildegrunnlaget for interaksjonen er kun noen små og ikke-randomiserte observasjonelle studier/rapporter fra 1950-tallet som har ikke blitt verifisert i ettertid. I de fleste tilfeller er ikke dette en klinisk relevant problemstilling. En klinisk vurdering bør likevel gjøres i hvert enkelt tilfelle, og man kan for eksempel velge å behandle klamydiainfeksjon først før man igangsetter behandling av syfilis.
Bakgrunn
Kliniske studier og rapporter Ved søk i flere kilder finner vi at det er sett en mulig nedsatt effekt av penicilliner når de tas sammen med tetrasykliner. Det som ligger til grunn for dette er noen små og ikke-randomiserte observasjonelle studier/rapporter med behandling av meningitt og skarlagensfeber fra 1950-tallet (1-3).
Da tetrasyklin kom på markedet ble legemiddelet testet som en potensiell behandling av meningitt. I en studie så de at behandling med benzylpenicillin 500 mg intravenøst hver andre time var mer effektivt for pasienter med pneumokokk-meningitt enn samme behandlingsregime med penicillin sammen med klortetrasyklin 500 mg hver sjette time. Av 43 pasienter som kun fikk penicillin ble 70 % friske, mot bare 20 % av pasientene i gruppen på 14 pasienter som fikk både penicillin og tetrasyklin (2-4). Funnet har blitt bekreftet i en annen rapport som også fant at dødeligheten var lavere for de som kun fikk penicillin mot kombinasjonen av penicillin og tetrasyklin (2,5).
En annen studie fant ingen forskjell på den første responsen på behandling av skarlagensfeber for de som kun fikk penicillin og de som fikk en kombinasjon av penicillin (prokain benzylpenicillin peroralt) og klortetrasyklin. Imidlertid så man at de som hadde fått kombinasjonsbehandling oftere fikk en spontan reinfeksjon i etterkant (2). Studier som har sett på ulike behandlingsregimer mot H.pylori fant også at regimer med amoksicillin og tetrasyklin hadde signifikant redusert effekt på bakteriedrap sammenlignet med andre behandlingsregimer (3).
Det er imidlertid også studier som ikke har sett at det foreligger en slik interaksjon. Blant annet har et behandlingsregime mot H.pylori med doksysyklin, amoksicillin, omeprazol og vismut har vist seg å være effektivt. Kombinasjon med amoksicillin og doksysyklin har vist seg å være effektivt for behandling av bekkeninfeksjon hos 74 % av kvinnene i en studie. En annen studie fant at det var gunstig med tillegg av et tetrasyklin (oksytetrasyklin 500 mg hver 6. time i 7 dager) til behandling med ampicillin (én dose på 2 gram) og probenecid (én dose på 1 gram) mot gonoré. En australsk prospektiv studie studerte og sammenlignet effekten av behandling med betalaktam-antibiotika med et makrolid eller doksysyklin (3). Klinisk utfall viste seg å være omtrent likt for pasienter med samfunnservervet pneumoni med typiske agens, mens for pasienter med atypiske agens ble liggetiden kortere for pasientene som ble behandlet med betalaktam-antibiotika og doksysyklin (3).
Mekanisme
Den mest sannsynlige forklaringen på dette er at baktericide antibiotika som hemmer bakterienes celleveggsyntese, som penicilliner, trenger voksende bakterier for å utøve sin maksimale virkning. Denne bakterieveksten vil ikke kunne skje når tetrasykliner er til stede med sin bakteriostatiske effekt. Dette betyr i så fall at effekten bare vil være til stede hos pasienter der raskt bakteriedrap er essensielt (1-3). Det er in vitro data som både støtter og motbeviser denne interaksjonen (3).
Klinisk relevans
Dokumentasjonen for interaksjonen er begrenset siden vi kun kjenner de nevnte studiene/rapporten. Det kan likevel være klinisk relevant ved behandling av pneumokokk-meningitt og sannsynligvis skarlagensfeber. Noen kilder sier at hvis interaksjonen oppstår er den bare klinisk relevant når det er avgjørende å drepe bakterier raskt, det vil si ved alvorlige infeksjoner som meningitt eller hos nøytropene pasienter. Interaksjonen har ikke vist seg å forekomme ved behandling av pneumokokk-pneumoni (2,3).
Vi har konferert med overlege ved en mikrobiologisk avdeling. Kildens vurdering helt generelt er at dette er en sjelden problemstilling, og at evidens for en interaksjon (antagonisme) synes å ikke være verifisert i senere studier etter de nevnte studiene på 50-tallet. Resultatene fra disse studier, in vitro indikasjoner på antagonisme mellom tetrasyklin og penicillin og en basal plausibel mekanisme er nok årsaken til at denne interaksjon stadig betraktes som relevant (7).
Det er sjeldent behov for å bruke disse preparatene samtidig og det er ingen tradisjon for dette i Norge, særlig ikke ved alvorlige infeksjoner. En er nok kjent med «en risiko» for interaksjon teoretisk, men klinisk evidens synes ikke å være etablert (7).
Man kan ikke kan dyrke bakterien Treponema pallidum. Behandlingsanbefalinger mot syfilis baserer seg derfor særlig på klinisk erfaring, kunnskap om at mikroben har lang generasjonstid (30 - 50 timer), in vitro aktivitet av betalaktamer og at betalaktamer er aktive for bakterier som deler seg, men krever langvarig eksponering (7). Førstevalg er derfor benzantinpenicillin (om ikke CNS eller øyeaffeksjon). Andrevalg er doksysyklin ved penicillinallergi (ikke hos gravide), men dokumentasjonen ikke er like god (sterk) som for benzantinpenicillin (7,8). Når det gjelder Chlamydia tracomatis infeksjonen er azitromycin andrevalg (like effektivt) og tredje mulighet er et kinolon (trolig like effektivt) (7,9).
Når det gjelder behandling av syfilis og klamydia som spørsmålsstiller etterspør er det vanskelig å gi et helt sikkert svar. Følgende behandlingsstrategier foreslås derfor: a) se bort fra mulig interaksjon og behandle med kombinasjon av benzantinpenicillin og doksysyklin, b) behandle klamydia først med doksysyklin (en uke) og så behandle syfilis med benzantinpenicillin etter avsluttet klamydiabehandling, c) starte med behandling benzantinpenicillin kombinert med azitromycin eller et kinolon (en uke).
Dette blir en klinisk vurdering, men vår kilde vurderer alternativ b) til å mest sannsynlig være det foretrukne alternativet (7).
Referenser:- Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 20. september 2021).
- Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). Interakction: Penicillins + Tetracyclines https://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: 16. november 2009).
- Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 20. september 2021).
- Lepper MH, Dowling HF. Treatment of pneumococcic meningitis with penicillin compared with penicillin plus aureomycin: studies including observations on an apparent antagonism between penicillin and aureomycin. Arch Intern Med (1951) 88, 489-94.
- Olsson RA, Kirby JC, Romansky MJ. Pneumococcal meningitis in the adult. Clinical, therapeutic and prognostic aspects in forty-three patients. Ann Intern Med (1961) 55, 545-9.
- Strom J. The question of antagonism between penicillin and chlortetracycline, illustrated by therapeutical experiments in Scarlatina. Antibiotic Med (1955) 1,6-12.
- Overlege. Avdeling for mikrobiologi, Oslo universitetssykehus, pers.medd. 22. oktober 2021.
- Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus. 11. Genitalia. Syfilis. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/ (Sist faglig oppdatert: 8. januar 2018).
- Nasjonal faglig retningslinje for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten. Klamydiainfeksjon. http://www.antibiotikaiallmennpraksis.no/ (Publisert: 16. juni 2020).