Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Effekt på blodsukker av dapagliflozin, empagliflozin og liraglutid hos ikke-diabetikere. Nye antidiabetika og PET-scan



Fråga: De nyere blodglukosesenkende legemidlene har forskjellige virkestoffer (blant andre dapagliflozin, empagliflozin og liraglutid) med ulike virkningsmekanismer. Legemidlene har ikke de samme godkjente indikasjoner som behandling av Diabetes II, Diabetes I, hjertesvikt, kronisk nyresykdom og vektkontroll. Noen av legemidlene brukes hos pasienter som ikke har diabetes. A)Hvordan påvirker bruken av disse typene legemidler blodsukkeret hos pasienter som ikke har diabetes? B)Spørsmålsstiller oppgir i sin tekst at ved FDG (18fluordeoksyglukose)-PET-undersøkelser av pasienter med tablettregulert diabetes skal medisinen ikke inntas de siste to dagene før undersøkelsen. Bør man gå ut i fra tilsvarende "regel" for pasienter som ikke har diabetes og som bruker dapagliflozin (Forxiga) eller empagliflozin (Jardiance)?

Sammanfattning: A) Saxenda brukt som vektkontrollerende behandling kan ha en viss glukosenedsettende effekt også hos pasienter som ikke har diabetes. Denne effekten er mindre uttalt hos pasienter med diabetes eller prediabetisk tilstand, og det er ikke sett noen alvorlige hygoglykemiske hendelser.

Bruk av Forxiga som eneste blodglukosesenkende legemiddel i behandling av hjertesvikt eller kronisk nyresykdom, vurderes til å ha liten risiko for hypoglykemier.

Ved diabetes I der man har en suboptimal dosering av insulin, er det både fare for euglykemiske og hyperglykemiske tilfeller av ketoacidose. Hos pasienter med insulinbehandling er det også fare for hypoglykemier ved behandling med Forxiga. Fra 01.11.2021 vil ikke Forxiga ha godkjent indikasjon for diabetes I.

Forxiga har forøvrig lav risiko for å forårsake hypoglykemi hos personer med normal blodglukose.
Vi vurderer risikoen for å få hypoglykemier hos pasienter uten diabetes og uten annen blodglukosesenkende behandling enn Jardiance som liten.

B) Vi har gjort svært mange søk i retningslinjer, Google Scholar, PubMed, andre databaser og google, men har ikke funnet informasjon om at det er generell konsensus at metformin ikke skal taes ved PETscan undersøkelser. Se avsnitt om pasientinformasjon i E-håndbok til pasienter som skal gjøre 18F FDGPet/CT-scan.

Det er spesielle hensyn å ta ved undersøkelser i tarm og ved undersøkelser med tanke på gynekologisk cancer. Man kan få falske negative resultater grunnet metformin akkumulering av 18F FDG i tarm. Vi antar det er spesielle protokoller for disse undersøkelsene.

Vi har ingen informasjon om at dapagliflozin eller empagliflozin ikke kan brukes ved FDG 18fluordeoksyglukose)-PET-undersøkelser verken når det gjelder diabetikere eller andre pasienter som bruker preparatene.

Seponering av metformin kan være hensiktsmessig ved CT med kontrastmiddel, men kun når det gjelder høyrisiko pasienter med nyresvikt. Se teksten over.

Svar: DPP-4-hemmere(1)
Følgende legemidler finnes i legemiddelklassen DPP-4-hemmere, og siden disse kun har markedsføringstillatelse for indikasjonen Diabetes II, vil de ikke omtales videre.
-Sitagliptin: Diabetes II (Januvia, Xelevia)
-Vildagliptin: Diabetes II (Galvus)
-Saksagliptin:Diabetes II (Onglyza)
-Linagliptin: Diabetes II (Trajenta)



SVAR A


GLP-1-analoger(2)
-Eksenatid: Diabetes II (Bydureon, Byetta)
-Liraglutid: Vektkontroll (Saxenda) er indisert som supplement til diett med redusert kaloriinntak og økt fysisk aktivitet for vektkontroll hos voksne pasienter med initial BMI (Body Mass Index) på: • = 30 kg/m² (fedme) eller • = 27 kg/m² til < 30 kg/m² (overvekt) ved forekomst av minst én vektrelatert komorbiditet, som dysglykemi (prediabetes eller diabetes mellitus type 2), hypertensjon, dyslipidemi eller obstruktiv søvnapné. Behandling med 3,0 mg Saxenda daglig skal seponeres etter 12 uker, dersom pasienten ikke oppnår et vekttap på minst 5 % av opprinnelig kroppsvekt.

Ungdom (= 12 år) se preparatomtalen. Liraglutid er også indisert ved diabetes II for legemidlet Victoza. Victoza kan brukes behandling av voksne, ungdom og barn =10 år med utilstrekkelig kontrollert diabetes mellitus type 2 som tillegg til diett og fysisk aktivitet: Enten som monoterapi når metformin er vurdert uegnet grunnet intoleranse eller kontraindikasjoner, eller som tillegg til andre legemidler til behandling av diabetes. Se SPC for resultater fra studier vedrørende kombinasjoner, effekt på glykemisk kontroll, kardiovaskulære hendelser og populasjoner som ble undersøkt.

-Lixisenatid: Diabetes II (Lyxumia)
-Dulaglutid: Diabetes II (Trulicity)
-Semaglutid: Diabetes II (Ozempic, Rybelsus).
Følgende legemidler finnes i klassen GLP-1-analoger, og alle har kun markedsføringstillatelse for indikasjonen Diabetes II, unntatt liraglutid (Saxenda) som har indikasjon vektkontroll sammen med økt fysisk aktivitet og sunt kosthold.

SGLT2-hemmere(3)
-Dapagliflozin: Diabetes II. Symptomatisk hjertesvikt med redusert EF. Kronisk nyresykdom. Diabetes I (Forxiga). Fra 01.11.2021 vil ikke Forxiga ha godkjent indikasjon for diabetes I.
-Kanagliflozin: Diabetes II (Invokana)
-Empagliflozin: Diabetes II. Hjertesvikt.(Jardiance)
-Ertugliflozin:Diabetes II (Steglatro).
Overforstående virkestoffer og legemidler finnes i klassen SGLT-2-hemmere og alle har kun markedsføringstillatelse for indikasjonen Diabetes II. Det er unntak for Forxiga som har godkjent markedsføringstillatelse for indikasjonen; behandling ved Diabetes II, symptomatisk hjertesvikt, kronisk nyresykdom og som tilleggsbehandling til insulin ved Diabetes I (gjelder bare til 01.11.2021), og legemiddelet Jardiance som har godkjent indikasjon for Diabetes II og hjertesvikt. Legemidlene Saxenda, Forxiga og Jardiance skiller seg ut med tanke på godkjente markedsføringstillatelser.

Liraglutid(Saxenda) og effekt på blodsukker til pasienter uten diabetes
I preparatomtalen for Saxenda (GLP-1-analog) er hypoglykemi rapportert som en vanlig bivirkning hos pasienter uten diabetes mellitus II. Alvorlige tilfeller beskrives ikke, men det ble rapportert at 1.6 % av pasientene som ble behandlet med Saxenda fikk hypoglykemier, noe som ikke ble ikke bekreftet med blodglukosemålinger (4). Det er mulig hypoglykemien skyldes aktivering av signaler i spesifikke områder i hjernen som gir opplevelse av metthet og svekket sultfølelse. Dette regnes også som mekanismen bak legemiddelets vektregulerende/reduserende effekter. Videre stimuleres insulinutskillelsen og glukagonutskillelsen reduseres i henhold til glukosenivåer, som videre fører til nedsettelse av fastende og postprandial glukose. Den glukosenedsettende effekten er mer uttalt hos pasienter med prediabetes og diabetes sammenlignet med pasienter med normoglykemi(1).

Dapaglifloxin (Forxiga) og effekt på blodsukker hos pasienter uten diabetes
Forxiga (GLT-2-hemmer) reduserer reabsorpsjonen av glukose fra glomerulærfiltratet og fører til urinutskillelse av glukose med osmotisk diurese. Den glukosesenkende effekten av Forxiga avhenger av nyrefunksjonen og er redusert hos pasienter med GFR<45 ml/min (3). Det vil si at dersom legemidlet brukes til pasienter med kronisk nyresykdom er den glukosesenkende effekten hos disse pasientene svært avhengig av nyrenes funksjon for å gi en glukosesenkende effekt. Legemidlet kan gi diabetisk ketoacidose brukt ved indikasjonen Diabetes I når insulinbehandling ikke er optimalisert. Ved bruk av SGLT-2-hemmere er det da økt risiko for alvorlige komplikasjoner der euglykemisk diabetisk acidose kan foreligge. Vi har ikke funnet informasjon som gir grunn til å advare mot hypoglykemier hos pasienter som behandles i monoterapi med Forxiga uten annen antidiabetisk tilleggsbehandling. Nytteeffekten for hjertet og nyrene sett ved bruk av Forxiga hos hjertesviktpasienter, avhenger ikke av den bodsukkersenkende effekten og er heller ikke begrenset til diabetespasienter som vist i DAPA-HF- og DAPA-CKD-studien.
Forxiga øker tilførselen av natrium til distale tubuli, noe som øker tubuloglomerulær feedback og senker intraglomerulært trykk. Kombinert med osmotisk diurese fører dette til en reduksjon i volumoverbelastning, redusert blodtrykk og lavere preload og afterload. Dette kan ha gunstig effekt på remodellering av hjertet, samt at det ivaretar nyrefunksjonen. Andre effekter inkluderer en økning i hematokritt og reduksjon i kroppsvekt.

Empagliflozin (Jardiance) og effekt på blodsukker hos pasienter uten diabetes(5)
Jardiance (SGLT-2-hemmer) reduserer reabsorpsjonen av glukose fra glomerulærfiltratet og fører til urinutskillelse av glukose med osmotisk diurese. Virkningsmekanismen er lik som for Forxiga. Hos pasienter uten diabetes har legemidlet godkjent indikasjon for behandling av hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon. Jardiance 10 mg kan initieres og brukes ned til en eGFR på 20 ml/min/1,73 m2eller CrCl på 20 ml/min for behandling av hjertesvikt hos pasienter med eller uten diabetes mellitus type 2. Vi forstår det slik at selv om den glukosesenkende effekten reduseres i takt med nyrefunksjonen, har man sett positive effekter på hjertesviktsbehandlingen. Hos hjertesvikt pasienter ble alvorlig hypoglykemi (hendelser som krevde assistanse) kun observert hos pasienter med diabetes mellitus ifølge EMPEROR-Reduced-studien.



SVAR B

FDG (18fluordeoksyglukose)-PET-undersøkelse og computertomografi (CT)(6)
Positronemisjonstomografi (PET) kan fremstille aktivitet i celler og vev og brukes diagnostisk ved ulike krefttyper, epilepsi, Parkinsons sykdom og demensutredning (Alzheimers). Det benyttes radioaktive isotoper som avgir positronstråling. Isotopene konsentreres i områder der celledeling og stoffskifte skjer raskest som for eksempel i tumorvev. Isotoper av karbon, nitrogen, oksygen og fluor kan også brukes, og man kan merke aktive forbindelser biokjemisk. Disse kan blant annet være aminosyrer, glukose, fettsyrer, nevrotransmittere (som noradrenalin og dopamin) samt en rekke medikamenter. Ofte kombineres en PET-undersøkelse med en CT-undersøkelse, og man gjør en PET-CT. De radioaktive isotopene ved PET-scan gir et bilde av organets funksjon det vil si den angir et bilde av aktivitet av celledeling og stoffskifte. Den radiologiske CT undersøkelsen gir et presist bilde av organets anatomi. Spørsmålet er om den radioaktive substansen (i dette tilfellet fluor), den aktive biokjemiske forbindelsen, som i dette tilfellet glukose eller kontrastmidler som brukes ved CT-undersøkelsen vil ha noen betydning sett i sammenheng med antidiabetikaene.

2-[18F] fluoro-2-deoxy-D-glukose (FDG)-PET(4)
2-[18F] fluoro-2-deoxy-D-glukose (FDG) taes opp i vevet som glukose. Det er flere faktorer som har betydning for hvor presis en FDG-PET vil være. For eksempel spesielle forhold i tumor, det vil si histologiske karakteristika til tumorcellene, intratumorale heterogenisitet ved for eksempel tumoral nekrose, men også forskjellige terapier, kan modifisere 18F-FDG opptaket for cytostatikaterapier eller strålingsterapi. Hyperglykemi er den nest viktigste faktoren som kan påvirke FDG PET/CT-scan resultatet. Hyperglykemi fører til en direkte kompetitiv tilstand mellom plasmatisk glukose og 18F-FDG opptak, og reduserer bindingsseter for 18F-FDG (7). For å få maksimalt utbytte av FDG PET/CT-scan undersøkelsen, er det derfor viktig å ha presis kunnskap om FDG opptaksmekanismer, og behandle pasientens glykemiske status før man utfører undersøkelsen Den kjemiske strukturen til FDG ligner naturlig glukose. Cancervev har økt glukosemetabolisme. På samme måte som for glukose transporteres FDG ved membranspesifikke glukosetransportører (GLUT) inn i cellecytosolen. Videre fosforyliseres FDG til FDG 6 –fosfat som til forskjell fra glukose 6-fosfat som ikke er noe egnet substrat for videre enzymaktivitet i glykolyse kjeden. FDG 6-fosfat er dermed fanget inni cellen og metaboliseres ikke til CO2 og vann.

Det foreligger fem forskjellige GLUT transportører som er utrykt i forskjellige vev, og som stimuleres av ulike mekanismer. For eksempel GLUT1 oppregulert av forskjellige vekstfaktorer og utrykkes i flere vev. GLUT4 er stimulert av insulin og utrykt i skjelettmusklatur, myokard og hvitt og brunt adipositøst vev. I en euglykemisk status har flere organer en fysiologisk biodistrubisjon av FDG relatert til hvordan GLUT uttrykkes.

Biodistribusjonen av FDG i fysiologisk tilstand er høy i hjernen, moderat i lever, svak i skjelettmusklatur, og variabel i myokard (grunnet hjertemusklaturens bruk betaoksidasjons pathway av fettsyrer, men kan skifte til glukose metabolisme). Urinsystemet har en høy FDG konsentrasjon grunnet fysiologisk FDG urinekskresjon. I urinsystemet finnes den natrium-avhengige glukosetransportøren (SGLT). Denne er ansvarlig for reopptaket av glukose fra filtratet i proksimale tubuli som sørger for glukosetransport mot konsentrasjonsgadienten. SGLT har en lavere affinitet for 18F-FDG sammenlignet med glukose. Årsaken til dette er bytte av hydroksygruppen i D-glukose med 18F atom. Som videre gjør at 18F-FDG ikke vil bli reabsorbert i proksimale tubuli i nyrene, og dermed akkumuleres FDG i urinen. Vi forstår det slik at SGLT2-hemmerne derfor ikke vil ha noen effekt på resultatet av 18F-FDG-scan med tanke på eventuelt reopptak via SGLT transportøren(8).

Pasientforberedelser for 18F-FDG PET/CT-scan (4)
Den standardiserte opptaksverdien(SUV) er et semikvantitativt parameter som utrykker FDG konsentrasjonen i vev. Alle hyperglykemiske grupper sammenlignet med de euglykemiske guppene viste signifikant lavere SUV verdier i hjerne og muskler, høyere SUV i lever og blod. Tumorvev viste bare signifikant lavere SUVmax i tilfeller med blodglukose > 200mg/dl.
For å unngå hyperglykemi tilstander hos pasienter er det gitt retningslinjer for korrekt pasientforberedelser før 18F-FDG PET/CT-scan av European Association of Nuclear Medicine (EANM)(9). Det anbefales at ikke-diabetiske pasienter bør faste 4-6 timer og at parenteral og intravenøse væsker som inneholder glukose bør avbrytes i 4-6 timer før 18F-FDG injeksjoner for å forhindre høyt insulinemi. Pasienter med diabetes som behandles med metformin, anbefales faste i minst 4-6 timer før 18F-FDG injeksjoner i tillegg til å ivareta adekvat hydrering. Metformin øker signifikant 18F-FDG akkumuleringen i tarmene spesielt i colon (10). Dette må man være oppmerksom på ved PET/CT-scan undersøkelser for utredning av abdomen (for eksempel mistenkt peritoneal carcinomatose, colorektal eller gynekologisk neoplasmer) hvor økt 18F-FDG tarmopptak kan skjule patologisk opptak og gi falske negative resultater. Vi har ikke funnet noen konsensus retningslinjer for oral antidiabetisk behandling ved abdominale utredninger, samtidig som flere studier omtaler forskjellige tidspunkter for å diskontinuere metforminbehandlingen.

Preparatomtalen dapagliflozin, empagliflozin(2,3)
Det er ikke omtalt noen forsiktighetsregler for disse preparatene i preparatomtalen med tanke på billeddiagnostiske undersøeksler med kontrast eller 18F FDG PET-scan (11).

E-håndboken for OUS
I e-håndboken påpekes det at høyt blodsukker kan forringe kvaliteten på PET/CT FDG undersøkelsen. Videre står det at dersom man har diabetes og bruker tabletter må disse taes som vanlig samme dag. Det må fastes minst 6 timer før undersøkelsen (11). Det er ikke nevnt noen spesielle tiltak når det gjelder dapagliflozin eller empagliflozin.

Kontrast relatert nyresvikt.Metformin
Kontrast-indusert nefropati er et velkjent fenomen hvor det foreligger stigning i serum kreatinin.. Pasienter med kontrast-indusert akutt nyresvikt har vanligvis en mild reduksjon i glomerulær filtrasjon, og hos de fleste pasientene vil nyrefunksjonen bedres etter 3-7 dager.

Kontrastindusert nyreskade er mye høyere ved prosedyrer med arteriell administrasjon sammenlignet med venøs administrasjon av kontrast. Årsakene til dette kan skyldes forskjeller i pasientpopulasjonene eller forskjeller i nefrotoksisitet ved intra-arterielle kontrastmidler. Nærmest alle rapporter på kontrastindusert akutt nyresvikt (KI-ANS) viser at hos pasienter som ikke har noen risikofaktorer (særlig kronisk nyresykdom) er risikoen <1
%. Hos risikopasienter med diabetes og kronisk nyresykdom (særlig diabetisk nefropati, redusert renal perfusjon grunnet hjertesvikt, hypovolemi eller hemodynamisk instabilitet) er risikoen signifikant høyere.

Bakgrunnen for seponering av metformin ved billeddiagnostiske undersøkelser med kontrastmiddel er faren for laktacidose ved nyresvikt og samtidig bruk av metformin.
Årsaken til laktacidose kan både være overproduksjon og redusert metabolisme av laktat. Vanligvis produserer et individ 15-20 mmol/kg laktat per dag. Det meste kommer fra glukosemetabolismen via glykolysen. Når laktat akkumuleres i vevsvæsker buffres protonene med ekstracellulær bikarbonat inntil et visst nivå. Når laktat oksyderes til karbondioksyd og vann eller metaboliseres i lever til glukose eller alanin, forbrukes et proton og et bikarbonatmolekyl dannes. Det vil si at hos pasienter som akkumulerer laktat vil et
forbruk av laktat gjennom metabolisme i leveren gjenopprette bikarbonat konsentrasjonen.

Ved nyresvikt får man økte metforminnivåer i plasma. Metformin hemmer glukoneogenesen og glykogenolysen (12). I leveren kan laktat omdannes til pyruvat via enzymet laktat dehydrogenase, og deretter brukes i glukoneogenesen til dannelse av glykogen. Ved økte plasmanivåer av metformin som følge av redusert nyrefunksjon vil man få opphopning av laktat som da ikke omdannes til pyruvat, og pasienten utvikler laktacidose. Leveren spiller
hovedrollen i eliminasjonen av laktat og nyrene har en mindre rolle. Først ved alvorlig laktacidose starter nyrenes utskillelse til urinen (13). Bakgrunnen for fokuset på metformin i pasientinformasjonen er relatert til en eventuell redusert nyrefunksjon hos pasienten. Kroppens reduserte kapasitet til å fjerne laktat ved økte plasmaivåer av metformin er klart
koblet til nyrefunksjonen kapasitet til å skille ut metformin i urinen. Når leverens kapasitet for å metabolisere laktat overskrides kommer laktat over i perifert blod. Pasienten kan da utvikle laktacidose som er en tilstand med høy laktat-konsentrasjon, lav pH og nedsatt bikarbonatkonsentrasjon i blodet. Dette er en meget farlig tilstand, men må ikke forveksles ketoacidose som man har sett i noen tilfeller med bruk av SGLT2-hemmere. Metformin-assosiert laktacidose skyldes opphopning av metformin i plasma. Økte plasmanivåer av metformin hemmer glukoneogenesen og reduserer metabolismen av laktat til pyruvat. Metforminassosiert laktacidose er i praksis alltid forårsaket av redusert utskillelse av metformin i nyrene. Vi forstår den tilgjengelige informasjonen slik at dersom pasienter med høy risiko for kontrastindusert akutt nyresvikt bruker metformin bør dette legemidlet diskontinueres for minimum 48 timer etter prosedyren. Det vil si hos høyrisiko pasienter som skal gjøre en FDG-scan og en CT-scan med kontrast (14 ).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. DPP-4-hemmere. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 12.10.2021.
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. GLP-1-analoger. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 12.10.2021.
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Forxiga. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 12.10.2021.
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Saxenda. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 12.10.2021.
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Jardiance. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 12.10.2021.
  6. Faintuch J.Faintuch S. Scientific Advances and Best Practices.Cancer Staging with 18F-FDG PET/CT in Hyperglycemic Patients | SpringerLink. Søkt 25.10.2021.
  7. Di R, Cheng SC, Hudson M, Sakellis C, Van Den Abbeele AD, Kim CK et al (2018) Effects of hyperglycemia on fluorine-18-fluorodeoxyglucose biodistribution in a large oncology clinical practice. Nucl Med Commun 39(5):417–422. Søkt 26.10.2021.
  8. Szabo Z, Xia J, Mathews W et al.Future direction of renal PET. Semin Nucl Med. 2006 Jan; 36(1):36–50 . Future direction of renal positron emission tomography - PubMed (nih.gov). Søkt 25.10.2021.
  9. Boellaard R.Delgado-Bolton R et al. FDG PET/CT: EANM procedure guidelines for tumour imaging: version 2.0. FDG PET/CT: EANM procedure guidelines for tumour imaging: version 2.0 - PubMed (nih.gov) Søkt 27.10.2021.
  10. Martin J, Saleem N (2014) 18F-FDG PET-CT scanning and diabetic patients: what to do? Nucl Med Commun. 35(12):1197–1203. 18F-FDG PET-CT scanning and diabetic patients: what to do? - PubMed (nih.gov)..Søkt 27.10.2021.
  11. PET/CT FDG Innkallinginformasjon.eHåndbo OUS. eHåndbok - PET/CT FDG Innkallingsinformasjon (ous-hf.no). Søkt 25.10.2021.
  12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale.Glucophage. https://www.legemiddelsok.no/.Søkt 24.10.2021.
  13. Norsk elektronisk legehåndbok. Nevrologi. Laktat. https://legehandboka.no/. Søkt 24.10.2021.
  14. Rudnick M.Davenport M et al. Prevention of contrast-induced acute kidney injury associated with computed tomography. Topic 7241 Version 22.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 24.10.2021.