NO
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Effekt av pyridoksin (vitamin B6) ved forhøyet prolaktin.



Fråga: En lege lurer på om vitamin B6 kan redusere serumskonsentrasjonen av forhøyet prolaktin nivåer om. Legen har funnet studier som viser forskjellig effekt, og lurer på om dette kan ha effekt spesielt når hyperprolaktinemi er indusert av antipsykotika.

Sammanfattning: Vi har ikke funnet at bruk av vitamin B6 som behandling av antipsykotikaindusert hyperprolaktinemi er inkludert i retningslinjer, verken i de norske eller i de internasjonale.
For øvrig kan spørsmålsstiller se i teksten over at det er mekanismer som knytter vitamin B6 til hypofyse hormonenes serums nivåer. Det ble også publisert en randomisert dobbeltblindet studie i 2021 som viste lovende resultater med bruk av vitamin B6 i behandlingen av AIHP. Det gjenstår å se om disse resultatene kan reproduseres i flere studier.

Svar: <i>Generelt om hyperprolaktinemi</i>(1)<br>Prolaktin er sekrert ut av laktotrope celler i hypofysen, og hyperprolaktinemi kommer utelukkende fra tilstander som fører til hypersekresjon fra de laktotrope cellene. Årsakene kan være fysiologiske og patologiske. Serum prolaktin øker vanligvis under svangerskapet, ved stimulering av brystvorter, ved fysisk anstrengelse og ved stress. Måltider kan også stimulere prolaktin sekresjonen. Derfor bør man ved mindre økning av serum prolaktinkonsentrasjonen hos menn, postmenopausale kvinner og premenopausale kvinner gjenta målingen fastende før man gir diagnosen hyperprolaktinemi. Det foreligger også en østradiolindusert prolaktinsyntese. Dette kan være relevant med tanke på hvor stor preeksisterende laktotrop hyperplasi som er forårsaket av østrogen ved for eksempel brystvortestimulering via nevral signalvei er(2). <br><br>Patologiske årsaker til hyperprolaktinemi kan være laktotrope adenomer, redusert dopaminerg inhibisjon av prolaktinsekresjonen (skade på de dopaminerge nevronene i hypotalamus, skade på hypofysestilken eller medikamenter som blokkerer dopaminreseptorer på de laktotrope cellene), samt sykdommer i eller nær hypotalamus og hypofysen som interferer med sekresjon eller levering av dopamin til hypofysen (tumores i hypotalamus, infiltrerende sykdommer i hypotalamus for eksempel sarkoidose, traumer eller kirurgi på hypotalamus-hypofysestilken og adenomer i hypofysen). Hypotyreose predisponerer også i noen tilfeller for hyperprolaktinemi, men den normaliseres når hypotyreosen korrigeres. Videre kan nyresvikt og redusert utskillelse gi hyperprolaktinemi. Spørsmålsstiller spør om medikamentindusert hyperprolaktinemi. Vi går da ut ifra at ovenfor nevnte mulige årsaker er utelukket gjennom diagnostiske vurderinger og eventuelle billeddiagnostiske undersøkelser.<br><br><i>Medikamentinduserte årsaker til hyperprolaktinemi</i>(1)<br>Vi legger ved en tabell fra UpToDate som angir legemidler som kan forårsake hyperprolaktinemi(3). Blant første generasjons antipsykotika er eksempelvis haloperidol oppgitt som et medikament som gir høy risiko for hyperprolaktinemi, mens klorpromazin gir en moderat risiko for økning i prolaktinkonsentrasjonen. For andregenerasjons antipsykotika er det oppgitt at paliperidon og risperidon gir høy risiko for hyperprolaktinemi, mens eksempelvis aripiprazol, klozapin, kvetiapin og lurasidon gir lav risiko for hyperprolaktinemier. Metoklopramid gir også høy risiko for hyperprolaktinemi.<br><br>Antipsykotika er den vanligste medikamentinduserte årsaken til at serum prolaktinnivåene stiger. Noen antipsykotika er dopamin D2-reseptor antagonister, og de hever serumprolaktin gjennom dopaminrelaterte mekanismer. Serum prolaktin konsentrasjonen øker i løpet av noen timer etter administrering av legemidlet, og normaliseres innen to til fire dager etter seponering. Blant nyere antipsykotika er det sett at amisulprid gir hyperprolaktinemi hos 89 % av pasientene som behandles med dette.<br><br><i>Behandlingsindikasjoner og generell behandling av hyperprolaktinemi</i>(4)<br>Hovedindikasjonene for behandling av hyperprolaktinemi er nevrologiske symptomer på grunn av forstørret laktotropt adenoma, hypogonadisme eller for eksempel galaktoree. Det er også behandlingsindikasjon hos kvinner med mild hyperprolaktinemi som ønsker å bli gravide og som har en luteal fase dysfunksjon<br><br>-Premenopausale kvinner med serum prolaktinkonsentrasjoner > 4.35 nmol/L er assosiert med amenoree og lav østradiol. Hyperprolaktinemi hos premenopausale kvinner kan også forårsake galaktoree, dette symptomet krever ikke behandling med mindre pasienten opplever dette som plagsomt. Posmenopausale kvinner har lavere østradiol nivåer og derfor er galaktoree sjeldent. Hos disse gjenkjennes oftest hyperprolaktinemi klinisk ved laktotrope adenomer som gir hodepine og synsforstyrrelser på grunn av deres størrelse.<br><br>-Menn som får hypogonadisme på grunn av hyperprolaktinemi kan få symptomer på redusert libido, redusert energi, redusert kjønnsbehåring, redusert muskelmasse, osteoporose og erektil dysfunksjon, selv ved normale testosteronnivåer. Den erektile dysfunksjonen forbedres dramatisk når hyperprolaktinemien blir korrigert. Gynekomasti og galaktoree kan forekomme, men er sjeldent. Dopaminagonister reduserer prolaktinsekresjonen, men den terapeutiske effekten av dopamin agonister kan vanskeligjøres ved samtidig administrasjon av legemidler som øker prolaktinkonsentrasjonen i serum, som for eksempel nevroleptika, metoklopramid, metyldopa og verapamil(3). Dopamin agonister har flere kjente bivirkninger som for eksempel impulskontrollidelser og hyperseksualitet. Dopamin agonisten kabergolin stimulerer direkte dopaminrespetorene, mens dopaminantagonister (antipsykotika) blokkerer reseptorene. Det er derfor både økt risiko for at effekten av dopaminagonisten reduseres og også at dopaminagonistene kan øke risikoen for psykoser og for forlenget QTc-tid(5,6). Hos kvinner med hypogonadisme grunnet hyperprolaktinemi (inkludert antipsykotikaindusert) er østradiol og progestin behandling nevnt i UpToDate. Denne behandlingen må gjøres etter en vurdering av mulige adenomer. Hos menn med hyperprolaktinemi som har ført til hypogonadisme og som ikke kan tolerer dopaminagonister (det vil i dette tilfellet si pasienter som bruker antipsykotika), kan behandling med testosteron eller humant chorion gonadotropin (hCG) vurderes.<br><br><i>Behandling av antipsykotikaindusert hyperprolaktinemi</i>(7,8)<br>I en oversiktsartikkel fra 2017 publisert i Psychopharmacology ble det gjort omfattende søk i Medline, EMBASE, databaser spesifikke for retningslinjer og det ble utført mer generelle webbaserte søk. Dette ble gjort for å identifisere kliniske retningslinjer ved antipsykotikaindusert hyperprolaktinemi. En annen artikkel publisert 2021 i American Journal of Health System Pharmacy forsøker også å belyse dette temaet. I disse to artiklene forstår vi det slik at dersom det er indisert å gjøre tiltak for å behandle hyperprolaktinemien er følgende foreslått:<br><br>1) Reduksjon av dosestyrken for antipsykotikaet dersom dette er mulig.<br>2) Seponere legemidlet og eventuelt bytte til et legemiddel med mindre risiko.<br>I den kliniske hverdagen er ikke disse to løsningene alltid praktisk gjennomførbare, andre løsningsstrategier kan være:<br>3) Bruk av aripiprazol regnes som sikkert og effektiv for å redusere prolaktinkonsentrasjonen.<br>4) Dopaminagonister senker hyperprolaktinemien, men det er økt risiko for forverring av psykiatriske symptomer.<br>5) Metformin gir en moderat reduksjon av prolaktinnivåene.<br><br>Artiklene beskriver ikke bruk av vitamin B6 som behandling av hyperprolaktinemi.<br><br>I en artikkel publisert i Frontiers in Psychiatry i 2021 er sikkerhet og effekt av vitamin B6 behandling ved antipsykotikaindusert hyperprolaktinemi (AIHP) beskrevet(9). Studien er randomisert dobbeltblindet med en kontroll gruppe som fikk aripiprazol og en intervensjonsgruppe som fikk vitamin B6. Etter 16 ukers behandling med vitamin B6 viste intervensjonsgruppen 68.1 % reduksjon av serum prolaktinnivåene, mens aripiprazolgruppen bare viste 37,4 % reduksjon. De fire første ukene hadde begge gruppene lik reduksjon, deretter flatet effekten av aripiprazol ut, mens den reduserende effekten av vitamin B6 fortsatte. Det var noen pasienter som falt ut av studien på grunn av symptomforverring, men vi vurderer likevel funnene som interessante tilknyttet behandling AIHP med vitamin B6. <br><br><i>Effekten av vitamin B på hypofysehormoner</i><br>En eldre studie fra 1979 publisert i Journal of Endocrinological Investigation ble publisert på nytt i Springer Link i april 2014. I studien har man sett på effekten av vitamin B6 på serumkonsentrasjonen av hypofyse hormoner både hos normale personer og under patologiske tilstander. Ved akutt intravenøs administrasjon av 300 mg pyridoksinklorid og 10 mg pyridoksal 5 fosfat så man følgende endringer hos normale personer, sett i forhold til basalnivåene: <br>52 % suppresjon av prolaktin (etter 90 minutter), 18 % suppresjon av TSH (etter 90 minutter), 315 % stimulering av GH (ved 30 minutter), LH 38 % suppresjon (ved 60 minutter) og ingen nevneverdige endringer i FSH og Kortisol.<br><br>Effekten av vitamin-B6 på prolaktin (PRL) og veksthormon (GH) frigjøring ble avsluttet etter tre dager med forbehandling med sulpirid. Dette viser en dopaminerg påvirkning på hypofysens hormoner. Ved hypotalamus-hypofyse sykdommer var responsen på vitamin B6 endret. Ved slike sykdommer så man at hemmingen av serum prolaktin ved bruk av vitamin B6 avtok hos normo og hyperprolaktinemiske kvinner med galaktorre og mesntruasjonsforstyrrelser uten billediagnostiske funn på hypofysetumor. Når PRL eller GH utskillende adenomer var påvist fant man ingen eller paradoksal respons på serums nivåene av PRL og GH ved vitamin B6 tilførsel. <br><br>Forfatterne konkluderer med at studien styrker deres hypotese om at vitamin B6 aktiverer hypotalamisk armomatisk-L-aminoacid-dekarboksylase som øker dopamin konsentrasjonen hos normale personer (10). Vi forstår det det slik at dopaminantagonister kan ha effekter på hypofysens produksjon av PRL slik at serumsnivåene øker, men at vitamin B6 kan aktivere hypotalamisk armomatisk-L-aminoacid-dekarboksylase som øker dopamin konsentrasjonen hos normale personer og derved redusere PRL nivåene.

Referenser:
  1. Snyder P.Cooper D et al. Causes of hyperprolactinemia. Topic 6626 Version 25.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 30.10.2021. Mol Cell Endocrinol. 1982 Mar;25(3):277-94. Søkt 30.10.2021.
  2. Lieberman M.Maurer R et al. Prolactin synthesis in primary cultures of pituitary cells: regulation by estradiol.
  3. Snyder P.Cooper D et al. Table.Medications that cause hyperprolactinemia. Graphic 75914 Version 12.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 30.10.2021. Mol Cell Endocrinol. 1982 Mar;25(3):277-94. Søkt 30.10.2021.
  4. Snyder P.Cooper D et al. Magement of hyperprolactinemia. Topic 6630 Version 32.0 In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 30.10.2021. Mol Cell Endocrinol. 1982 Mar;25(3):277-94. Søkt 30.10.2021.
  5. RELIS database 2014 ; spm.nr 4789. , RELIS Vest. (www.relis.no). Søkt 30.10.2021.
  6. Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference. Interactions Cabergolin and Risperidone.Haloperidol. In: Micromedex® 2.0. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 04.10.2021.
  7. Grigg J.Worsley R et al. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia: synthesis of world-wide guidelines and integrated recommendations for assessment, management and future research. Psychopharmacology (Berl).2017 Nov;234(22):3279-3297. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia: synthesis of world-wide guidelines and integrated recommendations for assessment, management and future research - PubMed (nih.gov). Søkt 02.11.2021.
  8. Rusgis M. Alabbasi A et al. Guidance on the treatment of antipsychotic-induced hyperprolactinemia when switching the antipsychotic is not an option. Am J Health Syst Pharm. 2021 May 6;78(10):862-871. Søkt 02.11.2021.
  9. Zhuo C.Xu Y et al. Safety and Efficacy of High-Dose Vitamin B6 as an Adjunctive Treatment for Antipsychotic-Induced Hyperprolactinemia in Male Patients With Treatment-Resistant Schizophrenia. Front Psychiatry. 2021 Aug 26;12:681418. Safety and Efficacy of High-Dose Vitamin B6 as an Adjunctive Treatment for Antipsychotic-Induced Hyperprolactinemia in Male Patients With Treatment-Resistant Schizophrenia PubMed (nih.gov). Søkt 02.11.2021.
  10. Bigazzi.Ferraro S et al. Effect of vitamin B6 on the serum concentration of pituitary hormones in normal humans and under pathologic conditions. Journal of Endocrinological Investigation volume 2, pages117–124 (1979). 04 April 2014 Springer Link. Effect of vitamin B6 on the serum concentration of pituitary hormones in normal humans and under pathologic conditions | SpringerLink.