Frågedatum: 2022-01-29

RELIS database 2022; id.nr. 14867, RELIS Sør-Øst

Behandling med Cannabidiololje fra Glostrup mot kroniske smerter.

Fråga: Saken dreier seg om en pasient med svært plagsomme kroniske smerter. Pasienten har ikke respondert tilfredsstillende på tidligere og eksisterende analgetiske behandlingsregimer. Pasienten har gjennomgått flere operasjoner og har et komplekst sykdomsbilde med store plager. Pasienten har på eget initiativ forsøkt cannabis, men ønsker ikke å bruke dette pga THC-effekten. Det er ønskelig å bruke et preparat hvor THC-effekt er redusert/fjernet.
1) Psykiater ønsker informasjon om Cannabidiol Glostrup kan brukes innenfor eksisterende regelverk og anbefalinger?
2) Hvilken indikasjon foreligger for preparatet (godkjent indikasjon)?
3) Er kroniske smerter godkjent indikasjon eller vurderes en slik behandling fortsatt som utprøvende behandling?
4) Er det nok med vanlig godkjenningsfritak.
5) Hva er regelverk for utlevering av Cannabidiol olje fra Glostrup?

Spørsmålsstiller skriver videre til oss at i opplysninger fra Apotek 1 angis at Cannabidiol glostrop er et analgetikum, uten dosereringsanbefaling, og at RELIS i desember 2020 referer til en planlagt studie i Danmark ved revmatoide smerter med Cannabidiol tabletter hvor det er angitt startdose 10 mg x 2, ved manglende effekt til 10 mg x 3.
6) Ansees cannabidiol 10 mg x 2 inntil x 3 som adekvat smertelindrende dose også ved tilgjenglige dråper her i Norge?
7) Er dere kjent med andre doseringsanbefalinger som kan analgetisk effekt?
8) Hva er evidensgrunnlaget og anbefalinger for bruk av Cannabidiol som smertelindring?

Vi har samtalet med spørsmålsstiller på telefon.

Sammanfattning: Etter gjeldende regler fra SLV og anbefalinger fra Helsedirektoratet kan cannabidiol brukes til noen utvalgte pasienter hvor annen lindrende behandling ikke har ført frem. Det foreligger ingen markedsføringstillatelse for Cannabidiol olje fra Glostrup eller andre cannabispreparater uten THC innhold. Det blir legens vurdering som blir gjeldende ved en eventuell bruk av preparatet.

Det foreligger ingen godkjent indikasjon for bruk av Cannabidiol olje fra Glostrup. Dette må anses som en utprøvende behandling som krever ekstra varsomhet og tett oppfølging av pasienten fra lege. Cannabidiol kan ekspederes på notifisering, se ovenfor i vurdering for detaljert fremgangsmåte for utlevering av legemidlet og søknad om registreringsfritak.

Vi har ikke et dokumentert kunnskapsgrunnlag for å uttale oss om dosering for verken kroniske smertetilstander eller andre tilstander som ønskes behandlet med cannabisolje. Vi foreslår at man titrerer opp dosen sakte samtidig med observasjon av smertelindrende effekt og vurdering av eventuelle bivirkninger. Vi har ikke kjennskap til andre doseringsanbefalinger, men det er mulig klinikere i onkologiske avdelinger ved OUS eller AHUS kan bistå med egne erfaringer. Spørsmålsstiller bes ta kontakt med klinikere i spesialisthelsetjenesten/på smerteklinikk for eventuelle praktiske erfaringer.

Den evidensbaserte dokumentasjonen på den smertestillende effekten av cannabidiol er svak og i flere tilfeller fraværende. Vi har ikke funnet studier som med sterk evidens kan dokumentere god effekt av CBD.

Svar: Medisinsk Cannabis
1) Medisinsk cannabis er produkter med innhold av cannabisplante til medisinsk bruk. Både Helsedirektoratet og Legemiddelverket er enige om at det finnes en liten gruppe pasienter som kan ha nytte av lindrende behandling med medisinsk cannabis. Dette kan for eksempel gjelde pasienter med alvorlig kreftsykdom eller pasienter med sterke smerter som ikke får tilstrekkelig lindring av godkjente legemidler. Det er strengt regulert hvordan man kan forskrive Cannabis med > 1 % THC (tetrahydrocannabinol). Spesialister i sykehus kan søke om godkjenningsfritak for medisinsk cannabis som inneholder mer enn 1 % THC. Det er ikke laget noen utfyllende liste over hvilke pasienter som er aktuelle for slik behandling. Det er legen, som etter en samlet vurdering, må begrunne hvorfor denne behandlingen er nødvendig. Myndighetene har god oversikt over bruken siden Legemiddelverket godkjenner bruken i hvert enkelt tilfelle (1).
2) Legemidlet har ingen godkjent markedsføring i Norge og det er derfor ikke noen godkjent preparatomtale for bruk/indikasjon for legemidlet. Legen har derfor et ekstra ansvar ved forskrivning til å sørge for forsvarlig bruk og særlig oppfølging av pasienten med tanke på uheldige bivirkninger. Se under i avsnittet «Generell informasjon om godkjenningsfritak».
3) Slik vi forstår synspunktet fra Helsedirektoratet og Statens Legemiddelverk (SLV) kan medisinsk cannabis brukes til noen pasienter som lindrende behandling. Vi har finner liten evidens på denne behandlingen og vi vurderer denne type behandling som en utprøvende behandling (1).
4) I dette aktuelle tilfellet dreier det seg om Cannabidiol olje fra Glostrup som ikke har påviselig innhold av THC. Legemidlet kommer da i gruppen av preparater med < 1% THC og kan ekspederes fra apotek på notifisering, se mer inngående forklaring om regelverket omkring utlevering nedenfor i vurderingen. Det finnes ingen godkjente legemidler med kun cannabidiol (CBD) i Norge. Alle leger med forskrivningsrett gr. A kan søke Legemiddelverket om godkjenningsfritak for produkter med CBD som inneholder inntil 1% THC. Helsedirektoratet krever ikke lenger søknad om rekvireringsrett for «forbudt narkotikum» ved behandling med CBD preparater (med < 1% THC). Glostrup apotek leverer CBD-dråper uten påvisbare mengder THC (2). Cannabidiol fra Glostrup er oppført som unntak fra negativlisten og preparatet står på «Ekspederingslisten» tidligere kalt «Positivlisten». Ekspederingslisten inneholder legemidler som etter hovedreglene skal vurderes av SLV før ekspedering, men som likevel kan notifiseres av apotek eller Folkehelseinstituttet. Spørsmålsstiller skriver «Er det nok med vanlig godkjenningsfritak?». Vi forstår dette slik at spørsmålsstiller lurer på om Cannabidiol Glostrup kan ekspederes direkte av apoteket (notifiseres) uten at man før ekspedering har fått godkjenning fra Statens legemiddelverk. Cannabidiol olje fra Glostrup står på ekspederingslisten og kan derfor ekspederes direkte fra apotek uten at SLV har godkjent søknad på forhånd (3). Spørsmålsstiller har tilgang til å forskrive legemidlet Cannabidiol Glostrup ved å sende inn/levere søknad om godkjenningsfritak til apoteket. Pasienten kan da få ekspedert legemidlet før søknaden er behandlet av SLV. Det vil si at apoteket notifiserer forskrivningen.

Generell informasjon om godkjenningsfritak og regelverk for utlevering av legemidler
5) Godkjenningsfritak kan gis for:
- et bestemt legemiddel til enkeltpasient, eller
- et bestemt legemiddel som skal brukes i rekvirentens praksis (inkludert institusjoner som sykehjem)
- et bestemt legemiddel som skal brukes på sykehus. Ved bruk på sykehus skal søknaden være underskrevet av ansvarlige overlege ved avdelingen.

Søknaden må inneholde en medisinsk begrunnelse for hvorfor man har behov for et produkt som ikke er markedsført (f.eks at flere andre smertestillende legemidler er forsøkt uten tilfredstillende effekt på smerter). Ved bruk av legemidler som ikke har markedsføringstillatelse i Norge, har behandler et særlig ansvar for å sikre at bruken er forsvarlig. Lovverk: Legemiddelforskriften § 2-5 (4). De fleste søknadene om godkjenningsfritak kan ekspederes direkte av apoteket (notifiseres) uten godkjenning fra Statens legemiddelverk i det enkelte tilfelle. De legemidlene som ikke kan ekspederes direkte av apoteket (notifiseres) står på den såkalte «negativitetslisten» (4). Negativitetslisten inneholder preparater og preparatgrupper som ikke kan utleveres før SLV har vurdert søknad om godkjenningsfritak. Dette gjelder legemidler (inkludert utenlandske apotekfremstilte legemidler) som ikke har markedsføringstillatelse i EØS, USA, PIC/S-land eller land med MRA-avtale. Medisinske gasser. Andre legemidler (heriblant cannabispreparater uten markedsføringstillatelse i noen land, f.eks cannabisproduktet Bedrocan) (6).

Refusjon etter Blåreseptordningen gjelder i utgangspunktet kun for legemidler som er godkjent i Norge. Helseøkonomiforvaltningen (HELFO) kan likevel, etter søknad fra forskrivende lege, bestemme at en pasient skal få refundert utgifter til legemidler på godkjenningsfritak. Slik søknad kan sendes elektronisk i legenes journalsystem (7).


Forskrivning av legemidler på registreringsfritak og utenfor indikasjon for markedsføring pålegger legen særlig ansvar
Det kreves særlig oppfølging av pasienter som det forskrives legemidler på registreringsfritak og hvor legemidlet ikke har en godkjent markedsføring for den aktuelle indikasjonen legemidlet er tiltenkt. Legen må vurdere forsvarlighet og gjøre en grundig nytte/risikovurdering. En av de vanligste bivirkningene ved bruk av CBD er somnolens og sedasjon, spesielt i starten eller under opptrapping. Dette kan påvirke kjøring, og pasienten bør rådes til å ikke kjøre bil til effekten er under kontroll. Samtidig bruk av andre CNS-dempende midler eller alkohol vil gi en synergistisk dempende effekt. Den vanligste grunnen til seponering av CBD-behandlinger er forhøyede leverenzymer, men dette er som regel doserelatert og kan bedres ved dosereduksjon. Samtidig bruk av valproat er vist å øke risikoen for leverskade. Det anbefales å måle serumtransaminaser og bilirubin 1, 3 og 6 mnd etter oppstart som et minimum (8,9). Det er også flere relevante interaksjoner med andre legemidler. Vi nevner for eksempel warfarin og fenytoin. For mer informasjon CBD metabolisme via CYP-enzymer foreslås gjennomlesning av RELIS Vest saks.nr. 14506 som er vedlagt i epost.

Dosering av Cannabidiol dråper
6) Vi har tidligere referert til en studie av CBD-effekt mot revmatoide smerter hvor CBD tabletter produsert ved Glostrup apotek i Danmark brukes. I studien er startdose 10 mg/dag økende til 10 mg x 2 etter to uker, og ved manglende effekt til 10 mg x 3 etter fire uker. Vi har ikke funnet andre doseangivelser (10). Vi kontaktet Apotek1 som oppga følgende styrker av Cannabidiol olje fra Glostrup:

Produktene lagerføres hos Apotek 1 (hos grossist, ikke i det enkelte apotek, så det må påberegnes 1-2 dagers leveringstid)

361103 CANNABIDIOL GLOS DRÅP 20MG/ 50ML
292969 CANNABIDIOL GLOS DRÅP 50MG/ 30ML
270076 CANNABIDIOL GLOS DRÅP 100MG/ 30ML
247341 CANNABIDIOL GLOS DRÅP 300MG/ 30ML

Det er mulig andre apotek har andre styrker.

7) Vi har fortsatt ikke klart å finne klare doseangivelser for bruk av CBD-olje ved alle de ulike tilstandene det ønskes å behandles for med cannabis. Dette gjelder også ved smertelindring. Hvis dette forsøkes tilråder vi derfor en sakte opptitrering av dosestyrke med kontinuerlig vurdering av effekt, observasjon av eventuelle uønskede bivirkninger, vurdering av leverprøver og eventuelle legemiddelinteraksjoner. Vi antar at den psykoaktive ruseffekten ikke vil utgjøre noen fare ved Cannabidiol olje fra Glostrup da oljen ikke har noen målbar THC i seg, ifølge analysesertifikat av råvaren fremlagt for oss fra Apotek 1.

Evidensgrunnlag for Cannabidiol som smertelindring
8) Et cannabinoid er en kjemisk substans som virker på cannabinoidreseptorer. Cannabinoider kan være endogene, plantebaserte (fra Cannabis sativa - primært cannabidiol (CDB) og tetrahydrocannabinol (THC)), eller syntetiske (dronabinol - Marinol (syntetisk THC) og nabilon - Cesamet). Ruseffekten er knyttet til innholdet av THC, mens CBD ikke har psykoaktive egenskaper (11). I Norsk Farmaceutisk Tidskrift i april 2020 påpeker Westergren at selv om det er stor interesse for behandling med cannabinoider for en rekke tilstander er dokumentasjon sparsom eller fraværende (12). En artikkel i JAMA beskriver situasjonen med nåværende bruk av cannabisrelaterte preparater som «Ville Vesten møter Wall Street» og forfatteren skriver at markedet ligger flere lysår foran vitenskapen. Dermed kan man legge til grunn at mye av de forhåpninger pasienter kan få ved å lese om cannabinoid-behandling på nettet ikke har rot i vitenskapelige funn (13). Westergren påpeker i sin artikkel at Cannabinoider i smertebehandling bare er undersøkt i prekliniske studier i rotter og små pilotstudier i mennesker. Noen funn kan tyde på antinociceptive effekter av cannabinoider. Den overordnede konklusjonen er at effekten er beskjeden, og at man må behandle i overkant av 20 smertepasienter for at én person skal oppnå 30-50 % smertelindring. Det er ikke god dokumentasjon for at tillegg av cannabinoider kan redusere opioidbruk (14,15). National Institute for Health and Care Excellence (NICE) har gjennomgått litteraturen og konkludert med at CBD/THC+CBD/nabilon /dronabinol ikke skal brukes i behandling av kronisk smerte. NICE mener at CBD alene bør bare forsøkes hvis det er del av en klinisk studie. Ved fibromyalgi/nevropatisk smerte kan det være behov for langvarig bruk, og det er da risiko for inntak av økende doser og høy forekomst av bivirkninger (kvalme, slapphet, stemningsforstyrrelse). NICE har ikke funnet evidens for at cannabinoider er effektive ved kreftsmerter og påpeker at mer forskning er nødvendig (16). RELIS har i en tidligere sak fra 2021 vurdert cannabis i forhold til smertestillende effekt. Vi legger ved saken i epost til spørsmålsstiller (17 ). Det foreligger lite informasjon om den kliniske effekten av ren CBD og de smertelindrende effektene man har sett i kombinasjonspreparater med CBD og THC kan være resultater av de psykoaktive egenskapene til THC. Vår utredning fra desember 2020 nr. 14506 har sett mer i detalj på de prekliniske studien som har undersøkt CBD/THC preparatenes smertelindrende effekter. Vi vedlegger vurderingen i epost til spørsmålsstiller (18).

1. Statens legemiddelverk. Prosedyre for behandling med medisinsk cannabis innenfor dagens regelverk. Prosedyre for behandling med medisinsk cannabis innenfor dagens regelverk - Legemiddelverket. Søkt 25.01.2022.
2. Statens legemiddelverk. Informasjon om CBD og cannabis - import, omsetning og medisinsk bruk. CBD og cannabis - import, omsetning og medisinsk bruk - Legemiddelverket. 24.01.2022.
3. Statens legemiddelverk. Ekspederingslisten - Legemiddelverket. Søkt 25.01.2022.
4. Statens legemiddelverk. Godkjenningsfritak for legemidler til mennesker. For leger og tannleger . Godkjenningsfritak for legemidler til mennesker - Legemiddelverket. Søkt 25.01.2022.
5. Statens legemiddelverk. Hvilke legemidler kan notifiseres – og hvilke må vurderes av Legemiddelverket før utlevering. Godkjenningsfritak for legemidler til mennesker - Legemiddelverket. Søkt 25.01.2022.
6. Statens legemiddelverk.Negativlisten. Negativlisten - Legemiddelverket. Søkt 26.01.2022.
7. Statens legemiddelverk. Godkjenningsfritak for legemidler til mennesker. For leger og tannleger. Refusjon.Godkjenningsfritak for legemidler til mennesker - Legemiddelverket. Søkt 25.01.2022.
8. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Drug label information. Epidiolex. www.dailymed.nlm.nih.gov/. Søkt 26.01.2022.
9. European medicines agency (EMA). Summary of product characteristics. Epidyolex. www.ema.europa.eu/. Søkt 26.01.2021.
10. Hendricks O, Andersen TE et al. Efficacy and safety of cannabidiol followed by an open label add-on of tetrahydrocannabinol for the treatment of chronic pain in patients with rheumatoid arthritis or ankylosing spondylitis: protocol for a multicentre, randomised, placebo-controlled study. BMJ Open 2019;9(6). Søkt 26.01.2022.
11. Serkland TT, Andreassen LM. Spørsmål om cannabidiol. Utposten 2019; 48(1): 54-5. /content/5027/Sporsmal-om-cannabidiol. Søkt 26.01.2022.
12. Westergren T. Hva vet vi egentlig om behandling med cannabinoider? Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2020; 128(3): 26-7.Søkt 23.01.2022.
13. Rubin R. Cannabidiol products are everywhere, but should people be using them? JAMA 2019; 322(22): 2156-8. Søkt 24.01.2022.
14. Teigen IA, Serkland TT et al. Bør flere tilbys behandling med cannabinoider? Tidsskr Nor Legeforen 2019; 139. Søkt 24.01.2022.
15. Mücke M et al. Cannabis-based medicines for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2018; 3: CD012182. Søkt 24.01.2022.
16. Cannabis-based medicinal products. NICE guideline NG144 Published date: November 2019https://www.nice.org.uk/guidance/NG144. Søkt 25.01.2022.
17. RELIS database 2021; spm.nr. 6818, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no). Søkt 25.01.2022.
18. RELIS database 2020; spm.nr. 14506, RELIS Vest. (www.relis.no). Søkt 25.01.2022.