Alvorlig leverskade etter bruk av eksemestan
Fråga: Kvinne med brystkreft med metastaser til lever har fått akutt, alvorlig leverskade etter å ha brukt eksemestan (Aromasin) i ca. 2,5 uker. Det har oppstått betydelig nekrose. Lege spør om RELIS har noen tidligere erfaringer med dette.
Svar: Vi har ved Pubmedsøk funnet to relevante publikasjoner av leverreaksjon assosiert med eksemestan som beskriver totalt 3 tilfeller (1,2).
En 47 år gammel postmenopausal kvinne fikk kolestatisk hepatitt 3 uker etter oppstart med eksemestan, initialt 25 mg daglig. Hun inngikk i en utprøvning der pasienter ble randomisert til enten eksemestan eller letrozol. Tre uker etter oppstart rapporterte hun utmattethet, gulsott og kløe og hadde økt total bilirubin, ASAT, ALAT og ALP. Tester for en rekke alternative årsaker til hepatitt var negative. Forfatterne viser dessuten til ett tidligere rapportert tilfelle i Spania i 2003 der en 65 år gammel kvinne fikk kolestatisk hepatitt 2 md. etter oppstart. Den kvinnen hadde benmetastaser (1).
En 50 år gammel kvinne inngikk i en studie kalt SOFT og fikk triptorelin og eksemestan i 2 år. Hun hadde tidligere alkoholmisbruk som hadde resultert i alkoholisk fettlever, akutt alkoholisk hepatitt og alkoholisk cirrhose. Hun var også deprimert og brukte ulike antidepressiva. Etter disse 2 årenes bruk av eksemestan samtidig med bl.a. flere antidepressiva, ble hun innlagt med alvorlig leversvikt og døde noe senere. Forfatterne tror ikke leversvikten skyldtes eksemestan, men publiserer det likevel fordi legemidlet er nytt og har utstrakt levermetabolisme. En 36 år gammel pasient som også beskrives i artikkelen, døde av leversvikt der tamoksifen kan ha medvirket (2).
Legemiddeldatabasen Micromedex melder om en insidens på rundt 15 % for økt ALP, rundt 3 % for økt gamma-GT og rundt 6 % for økt bilirubin. Økninger i transaminaser, ALP og gamma-GT på mer enn 5 ganger mener man ofte kan skyldes lever- eller benmetastaser. Det nevnes også at kolestatisk hepatitt og hepatitt er rapportert i kliniske utprøvninger og i spontanrapporter etter markedsføring (3).
Vi har også gjort et søk i Verdens helseorganisasjons internasjonale bivirkningsdatabase. Der ligger det per i dag 122 rapporter der eksemestan alene eller sammen med andre legemidler er mistenkt assosiert med hepatitt, kolestatisk hepatitt, leversvikt og et fåtall andre diagnoser knyttet til lever. Dessverre er majoriteten av rapportene ikke årsaksklassifisert og er sendt inn av legemiddelfirmaet eller pasienten selv (vanligste rapporteringsmåten i USA). Vi kan derfor ikke si noe om hvorvidt disse rapportene har en mulig eller sannsynlig sammenheng med eksemestan. I mange av tilfellene er også mange andre legemidler tatt samtidig, og pasientens tilstand fremgår ikke (4).
Det er ikke kjent hvorfor eksemestan i sjeldne tilfeller kan gi leverpåvirkning og synes å gi det oftere enn f.eks. tamoksifen (2).
Legemiddelindusert hepatotoksisitet
Legemiddelindusert hepatotoksisitet ses vanligvis 5-90 dager etter oppstart med mistenkt legemiddel. Selv om de fleste skadene er reversible, kan skaden i sjeldne tilfeller være irreversibel og forårsake leversvikt, permanent skade av små galleganger i "vanishing bile duct syndrome", sekundær biliær cirrhose eller skleroserende kolangitt (5). Dersom en pasient får en leverreaksjon som mistenkes assosiert med et legemiddel, må legemidlet seponeres. Risiko for pasienten må alltid veies opp mot behovet for å gi et potensielt toksisk legemiddel. Hvis det første legemidlet ga kolestase, er risikoen for leversvikt lavere enn om pasienten fikk en hepatocellulær reaksjon. Dersom pasienten har behov for et terapeutisk likeverdig legemiddel, er det i de fleste tilfellene best å bruke et legemiddel fra en annen klasse eller med en veldig ulik kjemisk struktur. Når det gjelder hepatittlignende reaksjoner, finnes ingen spesifikk behandling, og det brukes derfor mindre spesifikke stoffer som kortikosteroider og ursodeoksykolsyre (Ursofalk, ved galleaffeksjon) i håp om å påskynde bedring etter toksisk hepatitt (6).
Vi vet ikke alderen på kvinnen spørsmålet dreier seg om. Vi har heller ikke detaljer om type leverreaksjon og er ikke kjent med resultat av leverprøver. Unge kvinner, spesielt i aldersgruppen 26-35 år synes oftere å få akutt leversvikt enn andre. Årsaken til det er ukjent. Hvorvidt aktuelle kvinne bruker andre legemidler, er vi ikke kjent med, men ifølge Rabaglio og medarbeidere bruker disse kvinnene oftere andre legemidler med hepatotoksisk potensiale, f.eks. paracetamol og antidepressiva, samt at de også kan ha et visst alkoholinntak (2).
Tilfellet vil bli meldt som bivirkning.
- Bao T, Fetting J, Mumford L et al. Severe prolonged cholestatic hepatitis caused by exemestane. Breast Cancer Res Treat 2010; 121: 789-791.
- Rabaglio M, Ruepp B. Death due to liver failure during endocrine therapy for premenopausal breast cancer. Acta Oncol 2010; 49: 874-6.
- Klasco RK, editor. Exemestane (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (20.03.2012).
- Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 20.03.2012.
- Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. NEJM 2003; 349: 474-85.
- Kaplowitz N, DeLeve LD. Drug-induced Liver Disease 2003; 1st ed.: 348-51.