Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kvetiapin, forbruk, bruk, misbruk og avhengighet



Fråga: En lege i privat praksis har spørsmål om reseptfornying av faste medisiner for pasienter som ofte ikke er kjent fra tidligere. I tråd med faglig forsvarlig praksis oppgir spørsmålsstiller at legekontoret har strenge retningslinjer på at reseptfornying kun gjøres etter individuell vurdering i forhold til at indikasjonen for behandling ikke er endret (eller andre helsemessige forhold, polyfarmasi etc), og at reseptfornying kun foretas hvor det har vært fast behandling over tid og kun for medikamenter uten avhengighetspotensialet.

Foreligger det noen retningslinjer eller generell informasjon om bruken av kvetiapin utenfor godkjent indikasjon?
Hvordan er forbruket av kvetiapin i dag?
Hvordan bør man gå frem i vurderingen av forespørsler om forskrivning av kvetiapin?
Hva slags evidens foreligger for avhengighetspotensialet/misbrukspotensialet til legemiddelet?
Avhengighetspotensialet/ misbrukspotensialet til kvetiapin er blitt vurdert ulikt av forskjellige aktører.

Hva mener RELIS om dette?

Sammanfattning: Vi er ikke kjent med retningslinjer som anbefaler bruk av kvetiapin som behandling for insomni eller forskrivning utenfor godkjente indikasjoner. Forskrivningsdata tyder på at kvetiapin forskrives i stor grad som et alternativ til hypnotika og det har værten betydelig økning i forbruket av off-label forskrivning. Effekt og sikkerhet er lite undersøkt ved denne indikasjonen.

I vurderingen av forskrivning av kvetiapin må kravet om forsvarlighet ivaretas. En videreføring av kvetiapinbehandling som er besluttet etter utredning av en pasient i en rus- og avhengighetsavdeling vil naturligvis ivareta prinsippet om forsvarlighet bedre enn om man kontinuerer kvetiapinbehandling som en «mulig» effektiv behandling på søvnplager. Vi understreker at det ikke foreligger en god evidensbasert dokumentasjon på effekten av kvetiapin på primær insomni, og at selv lave doser kan gi betydelige bivirkninger. Dette pålegger forskrivende lege et særdeles ansvar om videre oppfølging og kontinuerlig vurdering om pasienten har fått bivirkninger eller komplikasjoner av behandlingen.

Vi har ikke funnet klar evidens på at kvetiapin er avhengighetsskapende selv om legemidlet brukes av pasientgrupper med rus og avhengighetsproblematikk. Dette er fortsatt et omstridt tema som diskuteres i fagmiljøene.

Svar: Det er en pågående drøfting innen fagmiljøene om kvetiapin både når det gjelder bruken og spørsmålet om avhengighet. I følge preparatomtalen har kvetiapin indikasjon for behandling av schizofreni, maniske episoder ved bipolar lidelse og depressive episoder ved bipolar lidelse. Ved videre forordning av kvetiapin er det viktig å se på hvilken dosering som er gitt tidligere for å få en antydning om hvorfor pasienten har brukt legemidlet. Vi gjengir doseringen til de enkelte indikasjonene som er godkjent i Norge. Dosestyrken pasienten oppgir vil kunne indikere noe om tidligere og nåværende årsak til forskrivning og kunne være til hjelp ved vurderingen av reseptfornying: - Voksne med schizofreni doseres x 2 daglig med opptrappende doser første fire dagene 50 mg, 100 mg, 200 mg og 300 mg. Fra fjerde dag er anbefalt vedlikeholdsdose 300-450 mg daglig. Dosestyrken individualiseres i doseområdet 150-750 mg daglig. - Maniske episoder ved bipolare lidelse doseres doseres x 2 daglig. De fire første dagene med 100 mg, 200 mg, 300 mg og 400 mg. Videre justering av dosen opp til 800 mg daglig innen dag 6 bør ikke overskride 200 mg per dag. - Depressive episoder ved bipolare lidelse doseres x 1 daglig ved sengetid. Døgndosen de 4 første dagene av behandlingen er 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) og 300 mg (dag 4). Anbefalt daglig dose er 300 mg. Enkelte pasienter kan ha nytte av en dose på 600 mg. Doser >300 mg skal forskrives av lege med erfaring i behandling av bipolar lidelse. Dosereduksjon til minimum 200 mg kan vurderes for enkelte pasienter dersom det er bekymring for toleranseutvikling (1,2).

Kvetiapin forbruk og bruk
Kvetiapin ble lansert i Norge i 2003 som Seroquel. Det er sett en jevn økning i antall brukere av kvetiapin, særlig innen bruk på andre indikasjoner enn behandling av psykoser. Dette avspeiler en økende bruk av off-label forordninger. I en norsk studie i perioden 2004-2017 var den mediane forskrevne daglige dosestyrken av kvetiapin under 100 mg. Bare 4 % av brukerne fikk doser og refusjon forenlig med bruk av kvetiapin på godkjent indikasjon(3). Det er tidligere vist at over 60 % av pasientene som fikk forskrevet mer enn 400 mg kvetiapin daglig, betalte kvetiapin selv, og at denne gruppen er økende. Det vil si at kvetiapin kun unntaksvis ble forskrevet på indikasjoner i samsvar med markedsføringstillatelsen. Kvetiapin forskrives i hovedsak til pasienter som verken er psykotiske eller har psykoselidelser(4). I artikkelen «Kvetiapin brukes for mye» som stod i Tidsskriftet juni 2018 hevder forfatterne Gjerden, Bramness og Slørdal at kvetiapin forskrives som et substitutt for benzodiazepiner særlig for søvnvansker(5). Artikkelforfatterne vurderer at effekten av kvetiapin som sedativ/hypnotika er dårlig dokumentert(6).

Bivirkninger, avhengighet, misbruk og kvetiapin som sovemedisin
Det finnes en rekke kjente bivirkninger knyttet til legemidlet som f.eks. ekstrapyramidale bivirkninger, trøtthet, vektøkning, andre metabolske forstyrrelser, antikolinerge bivirkninger, ortostatiske effekter og alvorlige kardiovaskulære hendelser. Metabolske bivirkninger sees allerede ved lave doser(7). Forfatterne av artikkelen «Kvetiapin brukes for mye» hevder at kvetiapin er det eneste antipsykotikum som omsettes illegalt. Det er hevdet at legemidlet har en dårligere overdoseprofil med høyere dødelighet enn noen andre antipsykotika(8,9). I artikkelen «Kvetiapin er ikke en sovemedisin» publisert i Legeforeningens tidskrift 16.09.2019 advarer forfatterne Debernard og Frost mot det omfanget kvetiapin har fått som behandling av søvnproblemer. Det understrekes i artikkelen at søvnighet er en svært vanlig bivirkning av legemidle og at > 10% av brukerne hadde denne bivirkningen. Artikkelen understreker også at ved bruk av kvetiapin med lave doser er «hangover»/sedasjon på dagtid, urolige ben, akatisi, munntørrhet og redusert oppmerksomhet hyppig rapporterte bivirkninger(10). Legemidlet forskrives ofte mot insomni med dosestyrke varierende fra 25-100 mg(11,12). Forfatterne påpeker at til tross for utbredt bruk av lavdose kvetiapin ved søvnproblemer er både effekt og sikkerhet på denne indikasjonen dårlig dokumentert i kliniske studier(13,14,15). Forfatterne påpeker også at studiene som har vurdert kvetiapin med tanke på behandling av søvnplager har hatt få inkluderte pasienter og/eller at studiene har ikke vært randomiserte kontrollerte studier. Videre fremgår det at det er vanskelig å skille mellom positive effekter av behandlingen på primærlidelsen og ledsagende søvnvansker. Det påpekes også at det er sett at kvetiapin kan ha negativ effekt på søvn hos pasienter med schizofreni. Farmakologisk er det sannsynlig at den sederende effekten av kvetiapin kan være knyttet til flere reseptorer, men en har sett at nær 100% av H1-reseptorene og over 50 % av serotonin 5HT2a og dopamin D2-reseptorene blir blokkert allerede ved 50 mg kvetiapin(16). Det er da naturlig at man også ved bruk av lavdose kvetiapin vil få en toleranseutvikling hos pasienter som bruker legemidlet over en viss tid. Det er mulig at dette kan oppleves som en avhengighet hos enkelte brukere og gi en opplevelse av craving. Artiklene «Kvetiapin kan ha misbrukspotensial» publisert i 2012 og artikkelen «Quetiapine, Misuse and Dependency: A Case-Series of Questions to a Norwegian Network of Drug Information Centers» publisert i 2021 drøfter status av pågående diskusjon vedrørende legemidlet(17,18). Vi forstår det slik at kvetiapin brukes i pasientpopulasjoner hvor avhengighet og misbruk av preparater har vært eller er en del av pasientanamnesen, men at man ikke kan konkludere med at denne avhengigheten skyldes kvetiapin.

Særskilte kliniske situasjoner og pasientgrupper som kan forsvare off-label bruk av kvetiapin
I særskilte kliniske sammenhenger og hos enkelte pasientgrupper hevdes det i noen fagmiljøer at kvetiapin kan ha en plass som behandling av søvnproblemer utenfor dagens godkjente indikasjon. Det påpekes at pasienter med ruslidelser har høy forekomst av uro, angst og depresjon og i denne sammenhengen kan disse pasienten også ha søvnvansker. Benzodiazepiner og z-hypnotika kan forsterke ruseffekter og gi økt rusbruktendens. Også på bakgrunn av dette mener enkelte fagpersoner at kvetiapin kan ha en plass i behandlingen av søvnproblemer(19).

Det påpekes av blant annet forfatteren av artikkelen «Kvetiapinmisbruk – myte eller realitet?» Waal (19) at termene for misbruk i flere studier ikke defineres med diagnostiske kriterier for ruslidelse, men bygger på definisjonen «bruk utenfor godkjent indikasjon» eller på kriterier for innleggelser pga forgiftninger eller kriser. Forfatteren hevder at evidensen for misbruksfaren ved forskrivning av kvetiapin er svakt dokumentert i og med at rusmisbrukere har en tendens til generelt å prøve ut bruken av mange typer preparater. Han hevder også at det er svakt grunnlag for å anta at kvetiapin er ettertraktet grunnet euforiserende virkninger utifra det kliniske kunnskapsgrunnlaget som foreligger og at dersom bruken og eventuell doseøkning av kvetiapin er begrunnet i en reduksjon av vansker og plager, er dette ikke i seg selv misbruk(20). Det påpekes også at funnene i en finsk registerstudie som viste noe økt mortalitet ved bruk av kvetiapin hos schizofrene ikke kan brukes som evidens på økt mortalitetsfare knyttet spesifikt til kvetiapin(21). Waal hevder dette fordi en studie publisert i World Psychiatry konkluderer med at det ikke var forskjell i risiko for selvmord mellom kvetiapinbrukere og pasienter som ikke sto på medikamentell behandling(22). Det er også diskutert at hvor sterkt bivirkningene av kvetiapin utrykkes er til dels doserelatert. Studien Intentional Recreational Abuse of Quetiapine Compared to Other Second-generation Antipsychotics oppgir også at de farlige tilstandene av intoksikasjoner ved bruk av kvetiapin forelå kun i 2 % av tilfellene av de innlagte pasienten med kvetiapinintoksikasjon, og at dette var under gjennomsnittet for alle de antipsykotiske legemidlene(23).

Slik vi oppfatter litteraturen om kvetiapin er det stort sett enighet om at kvetiapin ikke er førstevalg ved primær insomni og at effekt og bivirkningsrisiko er dårlig undersøkt ved denne indikasjonen. Enkelte fagmiljøer har hevdet at kvetiapin kan forsøkes ved søvnvansker eller urotilstander når benzodiazepiner og z-hypnotika ikke ønskes brukt, basert på bruk som tilleggsmedikasjon ved depresjon og angst eller ved nedtrapping/avvenning fra benzodiazepiner ved rus- og avhengighetsbehandling. Waal bekrefter det Debernard hevder i sin artikkel at det er en betydelig stigning i antallet av personer som bruker kvetiapin, men utifra de data han referer til som foreligger fra avdelingene for rus- og avhengighets behandling har man hos disse pasientene ikke sett økt forskrivning eller etterspørsel av kvetiapin utover den økningen som skyldes forskrivning ved søvnvansker og uro når bruk av benzodiazepiner eller z-hypnnotika ikke er ønskelig. Kvetiapin brukes også ved nedtrapping eller avvenning fra benzodiazepiner.

Markedsføring av forskrivning utenfor godkjent indikasjon. Legens ansvar
Kvetiapin har blitt omfattende markedsført til bruk utenfor godkjent indikasjon, deriblant insomni, og produsenten AstraZeneca er bøtelagt for dette i USA(24). Vi understreker at ved off-label forskrivninger pålegges det et ekstra ansvar hos legen for å vurdere forsvarlighet og oppfølging av pasienten med tanke på bivirkninger og komplikasjoner.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Kvetiapin. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 09.03.2022..
  2. Helsedirektoratet. Bipolare lidelser. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/. Søkt 09.03.2022.
  3. Gjerden P. Bramness J et al. The antipsychotic agent quetiapine is increasingly not used as such: dispensed prescriptions in Norway 2004-2015. Eur J Clin Pharmacol. 2017 Sep; 73(9):1173-1179.
  4. Maglione M, Maher AR, Hu J et al. Off-Label Use of Atypical Antipsychotics: An Update. AHRQ Comparative Effectiveness Reviews nr. 43. Rockville (Maryland): Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2011.
  5. Gjerden P. Bramness J et al. Kvetiapin brukes for mye. Tidsskr Nor Legeforen.03.sept. 2018. Søkt 09.03.2022.
  6. Thompson W. Quay T et al. Atypical antipsychotics for insomnia: a systematic review. Sleep Med.2016 Jun; 22:13-17. Søkt 10.03.2022.
  7. Marshall C. Jackson C et al. Metabolic consequences of using low-dose quetiapine for insomnia in psychiatric patients. Community Ment Health J. 2009 Aug;45(4):251-4. Søkt 10.03.2022.
  8. Ngo A.Ciranni M et al. Acute quetiapine overdose in adults: a 5-year retrospective case series. Ann Emerg Med. 2008 Nov; 52(5):541-7. Søkt 13.03.2022.
  9. Tiihonen J.Lønnqvist J et al. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet. 2009 Aug 22;374(9690):620-7. Søkt 13.03.2022.
  10. Debernard K. Frost J et al. Kvetiapin er ikke en sovemedisin. Tidsskr Nor Legeforen.16.september. 2019. Søkt 19.03.2022.
  11. Pringsheim T. Gardner D. Dispensed prescriptions for quetiapine and other second-generation antipsychotics in Canada from 2005 to 2012: a descriptive study. CMAJ Open. 2014 Oct 1;2(4):E225-32. Søkt 13.03.2022.
  12. Kamphuis J. Taxis K et al. Off-Label Prescriptions of Low-Dose Quetiapine and Mirtazapine for Insomnia in The Netherlands. J Clin Psychopharmacol. 2015 Aug;35(4):468-70. Søkt 13.03.2022.
  13. Anderson S. Griend J. Quetiapine for insomnia: A review of the literature. Am J Health Syst Pharm. 2014 Mar 1;71(5):394-402. Søkt 19.03.2022.
  14. Thompson W. Quay T et al. Atypical antipsychotics for insomnia: a systematic review. Sleep Med. 2016 Jun;22: 13-17. Søkt 19.03.2022.
  15. Atkin T. Comai S et al. Drugs for Insomnia beyond Benzodiazepines: Pharmacology, Clinical Applications, and Discovery. Pharmacol Rev. 2018 Apr; 70(2):197-245. Søkt 19.03.2022.
  16. Stahl SM. Stahls essential psychopharmacology. New York: Cambridge University Press, 2013.
  17. Aa E. Helland A et al. Kvetiapin kan ha misbrukspotensial. LEGEMIDLER I PRAKSIS. Tidsskr Nor Legeforen 2012.132:1619-20. Søkt 14.03.2022.
  18. Jahnsen J. Widnes S et al. Quetiapine, Misuse and Dependency: A Case-Series of Questions to a Norwegian Network of Drug Information Centers. Drug Healthc Patient Saf. 2021 Jul 21;13:151-157. Søkt 15.03.2022.
  19. Waal H. Vold J et al. Kvetiapinmisbruk – myte eller realitet? Tidsskr Nor Legeforen 2020. Utgave 12, 8. september 2020. Søkt 19.03.2022.
  20. Waal H. Vold J et al. Kvetiapinmisbruk – myte eller realitet? Tidsskr Nor Legeforen 2020. Utgave 12, 8. september 2020. Søkt 19.03.2022.
  21. Tiihonen J.Lønnqvist et al. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet. 2009 Aug 22;374(9690):620-7. Søkt 14.03.2022.
  22. Taipale H.Tanskanen A et al. 20-year follow-up study of physical morbidity and mortality in relationship to antipsychotic treatment in a nationwide cohort of 62,250 patients with schizophrenia (FIN20). World Psychiatry .2020 Feb;19(1):61-68. Søkt 14.03.2022.
  23. Klein L. Bangh S et al. Intentional Recreational Abuse of Quetiapine Compared to Other Second-generation Antipsychotics. West J Emerg Med. 2017 Feb;18(2):243-250. Søkt 14.03.2022.
  24. Tanne J. AstraZeneca pays $520m fine for off label marketing. BMJ. 2010 Apr 29;340:c2380.19.03.2022.