Kryssreaksjon mellom antidepressiva og hudreaksjoner.
Fråga: En lege ønsker å starte behandling med antidepressiva av en pasient med depresjon. Pasienten er diagnostisert med ADHD, cøliaki, fibromyalgi og epilepsi. Pasienten ble behandlet med escitalopram (Cipralex) for noen år tilbake, men fikk generalisert hudutslett med intens kløve og behandling ble seponert. Det er antatt at pasienten hadde et legemiddelsutløst allergisk reaksjon (DRESS).
Er det kjent at det finnes risiko for at behandling med en ny antidepressiv medisin i en annen antidepressiv klasse kryssreagere med Cipralex? Hva med SNRI (Duloksetin)?
Sammanfattning: Hudreaksjoner med antidepressiva er ikke vanlige. Forskjellige antidepressiva kan gi samme hudreaksjon. Kryssreaksjoner antas som sannsynlige selv om de har kjemisk forskjellige strukturer.
Ved videre eller reoppstart av antidepressiv behandling anbefales å bruke et antidepressiva av en annen klasse.
Det er klart at antidepressiva som virker selektivt er tryggere mtp. for hudreaksjoner enn trisykliske antidepressiva. Duloksetin kan også gi hudreaksjoner. Pasienten må informeres tydelig og klart om symptomer på legemiddelinuserte bivirkninger med alvorlige hudmanifestasjoner. Dersom slike forekommer må pasienten informeres om at legemidlet må seponeres øyeblikkelig.
Svar: Bivirkninger I preparatomtalen er det oppgitt at bivirkninger fra hud og underhud er vanlige når det gjelder økt svette, mindre vanlige når det gjelder urticaria, håravfall, utslett og kløe, blodutredelser og angioødem er ikke kjent ved markedsføring, bivirkningene debuterer vanligvis kort tid etter oppstart og avtar etter hvert(1).
Databasen Micromedex referer til et kasus med en 49 år gammel kvinne som fikk eksfoliativ dermatitt/erytroderma fotoindusert etter inntak av escitlaopram 10 mg. Pasienten var etter inntaket av legemidlet eksponert for UV-stråling i 15 minutter på et solarium(2).
Databasen Clinical Pharmacology oppgir følgende registrerte bivirkninger etter at markedsføringstillatelse er gitt.; alopeci, dermatitt, angiødem, anafylaktiske reaksjoner, rubor, erytema multiforme, fotosensitive reaksjoner, Steven-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og urtikaria. Clinical Pharmacology opplyser om at ved DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) skal escitalopram seponeres umiddelbart(3).
Mulige legemiddelrelaterte hudreaksjoner
AGEP (akutt generalisert eksantematøs pustulose) er en karakteristisk legemiddelreaksjon med feber og et utslett som består av erytem og tallrike, små, sterile pustler. Reaksjonen kommer gjerne bare 1–2 dager etter at pasienten har startet med medikamentet, noe som tyder på at pasienten er blitt sensibilisert tidligere. AGEP sees hyppigst ved bruk av antibiotika. DRESS (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) er en immunologisk overfølsomhetsreaksjon. FOTOSENSIBILISERING; overfølsomhet for lys, kan være forårsaket av medisiner, for eksempel medisiner som brukes til behandling av psykiske lidelser. Dette kan eksempelvis være fentiaziner, som klorpromazin og levomepromazin. Tetrasykliner kan også forårsake fotosensibilisering(4).
Insidensen for DRESS er beregnet til 1:1000 til 1:10000 og representerer 10-20 % av alle kutane legemiddel relaterte bivirkninger(5,6). Antidepressiva og SSRI`er er ikke oppgitt som høyrisiko legemidler for å utløse DRESS. Det er oppgitt at DRESS ved visse legemidler er doserelatert. Det er også funnet en sammenheng mellom risiko for DRESS og flere leukocytt antigen (HLA) haplotyper og genetiske varianter. Latensfasen fra administrert legemiddel til manifestering av klinisk reaksjon oppgis fra 2-8 uker. Den prodromale fasen ved DRESS er karakterisert av feber, uvelhet og lymfadenopati. Patogenesen for DRESS er en cellemediert hypersensitivitet reaksjon.
Det er to hovedpatogenetiske mekanismer: Den ene er en legemiddelspesifikk immunrespons, den andre patogenesen er human Herpesviridae reaktivisering med en etterfølgende antiviral immunrespons. Det finnes en rekke diferensialdiagnostiske vurderinger, men disse har som regel kortere latenstid (5-14 dager) enn DRESS. Vi nevner f.eks kort eksantematøse legemiddelrekasjon med morbilliform/ makulopapulære hudmanifestasjoner, Stevens Johnsons syndrom(SJS) som erytromatøse makler, blemmer og erosjoner eller akutt generalisert eksantematøs pustulose (AGEP) med steril pustler(7).
Det er ikke opplyst hvor lang tid det gikk fra den aktuelle pasienten fikk Cipralex til pasienten fikk kutane symptomer det er heller ikke beskrevet at pasienten fikk feber, uvelhet og lymfadenopati i prodromal fasen. Det er heller ikke opp biokjemiske prøver, men det er oppgitt at det er antatt at pasienten fikk tentativ dignose DRESS. Ved DRESS foreligger det en forlenget latenstid mellom legemiddel eksposisjon og manifestering av symptomer. Legemidler som er tatt mindre enn 2 uker før sykdomsdebut eller mer enn 3 måneder før DRESS debuterer er sannsynligvis ikke årsaken. Det er mulig andre preparater kan være årsaken til symptomer dersom disse hadde lang halveringstid og fortsatt var i kroppen. Eksponering av høyrisiko medikamenter som f.eks allopurinol, karbamazepin, fenyton, lamotrigin og en rekke andre legemidler øker sannsynligheten for at symptomene er en DRESS. Positiv lappe-test kan understøtte kausalitet mellom legemiddel og hudreaksjoner. Serologi for virale infksjoner HHV-6, HHV-7, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus vil kunne si noe om en viral reaktivering da dette er observert hos flere DRESS pasienter.
Reeksponering av mistenkt legemiddel er frarådet og kontraindisert. Kryssreaksjoner mellom antiepileptika med aromatisk ringstruktur er godt dokumentert og derfor skal pasienter som har hatt DRESS utløst grunnet karbamazepin eller andre aromatiske antiepileptisk legemidler (fenytoin, primidon og fenobarbital) behandles med ikke-aromatiske preparater som f.eks valproinsyre, topimarat, gabapentin (7). Det er vanligst at legemiddelinduserte hudreaksjoner av psykotrope (antipsykotika,antidepressiva, beroligende medisiner og hypnotika) er assosiert med antiepileptika men tilsvarende hudreaksjoner er også beskrevet ved antidepressiva, se under.
Hudreaksjoner relatert til antidepressiva
Det foreligger relativt liten informasjon omkring hudreaksjoner konkret knyttet til antidepressiva. Vi har funnet en oversiktsartikkel fra 2014 publisert i PubMed med tittelen Severe skin complications in patients treated with antidepressants: a literature review(8). Artikkelen oppgir følgende hudkomplikasjoner assosiert med bruk av antidepressiva:
1) Erythema multiforme (EM); regnes i denne sammenhengen som en mildere form av en hypersensitivitets reaksjon på virus, bakterier, legemidler. Ved behandling av legemiddelutløst Erytema multiforme er seponering av legemidlet vesentlig. I litteraturen ble legemiddelutløst EM først beskrevet på 80-tallet og var relatert til reseptorantagonisten (Minaserin). Deretter kom en beskrivelse av EM ved bruk av triazolopyridin (Trazodone) legemidlet har en spesifikk selektiv hemming av serotoninopptak samt blokkering av postsynaptiske serotoninreseptorer og noradrenalin. Samtidig kom beskrivelser av EM relatert til dopaminreopptakshemmeren(NDRI) Bupropion. Etter hvert har man også sett utvikling av EM ved SSRI`et Sertralin (8). 2) Stevens-Johnson syndrome (SJS); SJS og TEN er livstruende multiorgansyndromer med keratinocytt apoptose. SJS har en mortalitet på 5 %. TEN har en mortalitet på 35 %. På 90-tallet ble man oppmerksom på en mulig sammenheng mellom antidepressiva (fluoksetin og sertralin) og SJS/TEN. I 1994 ble det beskrevet en sammenheng mellom TEN og paroksetin og er senere beskrevet i litteraturen som en sjelden men meget alvorlig legemiddelutløst reaksjon på paroksetin. Etter hvert har det også blitt beskrevet tilsvarende SJS tilfeller ved bruk av mirtazapin (8). 3) Lyell’s syndrome (toxic epidermal necrolysis – TEN); se over. 4) Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP); er en sjelden men alvorlig bivirkning. Det har vært rapportert få AGEP- tilfeller av psykiatriske pasient behandlet med antidepressiva, men det er beskrevet slike kasus i litteraturen hvor huden har vært soleksponert (UV-bestrålet)(9) 5) Drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS)/ Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms(DRESS): syndrome har mange diagnostiske utfordringer I og med at latenstid kan være lang og syndrome er sjeldent diagnostisert. Pasientene debuterer ofte med feber. Pasientene har hud efflorecenser som makulopapulære hudforandringer, lymfadenopati og hematologiske uregelmessigheter og organpåvirkning. Antiepileptika, trisykliske antidepressiva og SSRI`er er psykotrope legemidler som beskrevet som mulige årsak til DRESS. Patogenesen er uklar men det er antydet at legemiddelinduserte symptomer er relatert til en dysfunksjon i cytokrom P450 enzymer og biologisk reaktive metabolitter av legemidler. Som aktiverer makrofager, eosinofili, T-lymfocytter og frigjøring av cytokiner hovedsakelig IL-5 fra celler(10). En annen mulig patogenese ved DRESS er reaktivering av virus (HHV-6, HHV-7, EBV,CMV). I 2001 kom noen publikasjoner som beskrev hypersensitivitets syndrom på legemidlene citalopram og fluoksetin med systemiske symptomer. Toksisk epidermal nekrolyse og SJS har vært rapportert i forbindelse med bruk av fluoksetin, fluvoksamin og det er antydet kryssreaksjoner med flere serotonin opptaksinhibitorer selv om de har annen kjemisk struktur. Det er også beskrevet hudreaksjoner ved bruk av escitalopram(11). Det anbefales derfor ved en bivirkningsreaksjon ved bruk av en klasse antidepressiva og skifte til en annen klasse (12,13). Vi gjør også oppmerksom på at hudreaksjoner også er kjent ved bruk av tricykliske antidepressiva blant annet Klomipramin(7,14).
Fotosensitivisering ved bruk av SSRI`er
Vi nevner kort at det er sett kasus også med fotosensitivitet indusert av fluvoksamin og paroksetin og andre antidepressiva, men dette er sjeldne tilstander(15).
Duloxetine og hudreaksjoner
Det er beskrevet hudbivirkninger for duloksetin i preparatomtalen hvor økt svette og utslett er beskrevet som vanlig, mindre vanlig er utrikaria, kontakt dermatitt, fotosensitivitetsreaksjoner og økt tendens til blåmerker, mer sjeldne bivirkninger er Stevens Johnson syndrom og angineurotisk ødem. De samme bivirkningene er beskrevet i Clinical Pharmacology (16,17).