Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Krysser migalastat blod-hjernebarrieren?



Fråga: En lege spør om migalastat (Galafold) krysser blod-hjernebarrieren.

Sammanfattning: Litteraturen gir ikke entydig svar på om migalastat passerer blod-hjernebarrieren, men det virker plausibelt at det eksisterer en viss passasje. Vi anbefaler å ta kontakt med produsenten for mer informasjon om dette temaet. Produsentene svarer vanligvis ikke innen tidsfristen som vi har fått på dette spørsmålet.

Svar: Bakgrunn Legemidler passerer i liten grad over blod-hjernebarrieren hvis de er polare (har lav oktanol/vann koeffisient, og er således vannløselige), har høy molekylvekt (>500, ikke angitt enhet), er bundet til plasmaproteiner eller blir transportert ut av hjernen via aktive efflukspumper (1).

Molekylvekt
Migalastat har en molekylvekt på 163,17 g/mol (2). Dette er regnet som en lav molekylvekt, og skulle legge til rette for passasje over blod-hjernebarrieren.

Oktanol/vann koeffisient (log D (oktanol/vann)), plasmaproteiner og vevsdistribusjon
I en vurdering fra australske myndigheter, er det angitt at oktanol/vann koeffisient for migalastat ble bestemt til å være -5.2 til -0.8 ved pH mellom 3 og 9, og var -1.4 ved pH 7. Dette indikerer at migalastat hovedsakelig er vannløselig (polar) i stedet for fettløselig (3). En artikkel kommenterer at på bakgrunn av den negative oktanol-vann partisjonskoeffisienten til substanser som migalastat, har disse lav kapasitet til å krysse membraner (4). Produsent har ikke funnet at migalastat bindes til plasmaproteiner. Distribusjonsvolumet er angitt å variere fra 77 til 133 liter i preparatomtalen, noe som viser at distribusjonen til vev er god og er større enn kroppens totale vanninnhold (42 liter) (5). Vi har altså både informasjonen om at migalastat hovedsakelig har lite kapasitet til å passere membraner, mens migalastat samtidig har god vevsdistribusjon.

Dyredata og annen informasjon
Den tidligere nevnte australske vurderingen inneholder også opplysninger om at migalastat ble funnet å passere blod-hjernebarriere hos rotter (3). Migalastat reduserte GL-3 nivåer og økte a-galaktosidase A aktivitet i hjernen hos transgenemus med Fabry egenskaper, noe som indikerer at migalastat kan passere blod-hjernebarrieren (6). Migalastat er en farmakologisk chaperon (5). Norsk Legemiddelhåndbok angir at siden chaperoner er små, kan de krysse blod-hjernebarrieren (7).

Referenser:
  1. Neuwelt E, Abbott NJ et al. Strategies to advance translational research into brain barriers. Lancet Neurol 2008;7(1):84-96.
  2. PubChem. Migalastat. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ (Sett: 3. april 2022).
  3. Australian government. AusPAR Attachment 2. Extract from the Clinical Evaluation Report for migalastat. https://www.tga.gov.au/sites/default/files/auspar-migalastat-180830-cer.pdf (Publisert: Februar 2017)
  4. Modrego A, Amaranto M et al. Human α-Galactosidase A Mutants: Priceless Tools to Develop Novel Therapies for Fabry Disease. Int J Mol Sci 2021;22(12):6518.
  5. Statens Legemiddelverk. Preparatomtale. Galafold. https://www.legemiddelsok.no/ (Sett: 29. mars 2022).
  6. McCafferty EH, Scott LJ. Migalastat: A Review in Fabry Disease. Drugs 2019; 79(5): 543-54.
  7. Legemiddelhåndboka. G26 Sjeldne diagnoser. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Revidert: 28. mars 2022).