Frågedatum: 2022-04-08

RELIS database 2022; id.nr. 15049, RELIS Sør-Øst

Behandlingsalternativer ved psoriasisartritt og risiko for levertoksisitet

Fråga: En revmatolog har en pasient med psoriasis og psoriasisartritt og samtidig forhøyede leverprøver og ultralydfunn forenlig med leversteatose. Det etterspørres hvilke legemidler for psoriasisartritt som har minst levertoksisitet. Metotreksat og salazapyrin er ikke aktuelle. Leflunomid kan være aktuelt videre (den er pauset nå), og legen spør også spesifikt om upadacitinib (Rinvoq).

Sammanfattning: IL-hemmerne ustekinumab, sekukinumab og iksekizumab sammen med PDE4-hemmeren apremilast kan se ut til å ha mest gunstig bivirkningsprofil med tanke på leverpåvirkning og leverskade. Informasjon og sikkerhetsdata som finnes om de ulike legemidlene vil avhenge av både bruksomfang og hvor lang erfaring det er med bruk av legemidlene. IL-hemmerne og apremilast er alle relativt nye legemidler på markedet, og erfaring og sikkerhet ved behandlingen er derfor mer begrenset sammenlignet med mange av de andre legemidlene som brukes ved psoriasisartritt. Det er kjent at leflunomid kan gi leverpåvirkning, men at slik påvirkning kan gå tilbake. Dette kan imidlertid ta noe tid grunnet legemidlets lange halveringstid. Samarbeid med gastroenterolog vil kunne være nyttig i forhold til å finne tryggest og mest effektiv behandling av pasientens psoriasisartritt.

Svar: AKTUELLE LEGEMIDLER - PSORIASISARTRITT Potensielle legemidler for behandling av psoriasisartritt er funnet i norske og europeiske retningslinjer og andre kilder med oversikt over behandling av psoriasisartritt (1-5). Oppsummering av de ulike legemidlenes levertoksiske effekter er sammenfattet nedenfor for hvert enket legemiddel sortert ut fra hvilke legemiddelgruppe de tilhører. Ikke alle disse legemidlene har psoriasisartritt som godkjent indikasjon (for eksempel kun godkjent i Norge ved psoriasis), men er oppgitt å bli brukt for denne tilstanden. Vi har kun gjengitt legemidlenes levertoksiske potensiale og har ikke vurdert i hvilken grad de ulike legemidlene er egnet i ulike pasientsettinger (forhold ved sykdommen, pasientpreferanser eller administrasjon, annen komorbiditet, risiko for andre bivirkninger, farmakokinetikk, økonomi etc.). Informasjon om leverpåvirkning ved bruk av de ulike legemidlene er hentet i godkjente preparatomtaler, «Livertox» og andre anerkjente kilder for bivirkninger.

csDMARDS
Leflunomid (Arava) Preparatomtalen for Arava oppgir at førhøyede levertransaminaser, særlig ALAT, men også forhøyet gammaGT, ALP og bilirubin er vanlige bivirkninger ved behandling med leflunomid. Hepatitt og gulsott/kolestase forekommer sjelden. I svært sjeldne tilfeller er det rapportert om alvorlig leverskade som leversvikt og akutt levernekrose, som har vært fatal. I de rapporterte alvorligste tilfellene har det som oftest også vært samtidig behandling med andre levertoksiske legemidler. Det anbefales at pasientene monitoreres nøye under behandlingen med tanke på leverpåvirkning. Grunnet leflunomids lange halveringstid kan hepatotoksiske effekter oppstå etter seponering og evt. økning i leverenzymer under behandling kan bruke lang tid på å synke etter behandlingsavslutning. Alkoholinntak under behandling med leflunomid frarådes (6). Leflunomid er kontraindisert hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (7). Ifølge Livertox er økning av levertransaminaser vanlig ved denne behandlingen, og det er også sett sjeldne tilfeller av akutt leverskade som kan være alvorlig og i verste fall fatal. Hepatotoksisitet er oppgitt å være en sjelden, men alvorlig bivirkning av legemidlet. Økning i transaminaser på inntil 3 ganger øvre normalverdi forekommer hos opptil 15 % av pasientene. Høyere økninger er sett hos 1 – 4 % av pasientene. Mer alvorlig leverskade oppstår som regel etter 1 til 6 måneders behandling og kan presentere seg med både kolestatisk og hepatocellulært mønster. Seponering av leflunomid medfører som regel bedring, men flere tilfeller av akutt leversvikt med døden til følge eller med transplantasjonsbehov er rapportert. Produksjon av en toksisk metabolitt er antatt å være årsaken til leverskade forårsaket av leflunomid. Ved påvist leverskade under behandling med leflunomid bør legemidlet seponeres og evt. fremskyndet utvasking gjøres grunnet leflunomids lange halveringstid. Reeksponering bør unngås, men det er ikke sett kryssreaktivitet i forhold til leverskade med andre DMARDs som azathioprin, ciklosporin og andre legemidler brukt på andre indikasjoner (8).

Ciklosporin (Sandimmun Neoral)
Ciklosporin kan gi doseavhengige, men som oftest reversible økninger i bilirubin og av og til leverenzymer. Unormal leverfunksjon er oppgitt som en vanlig bivirkning i preparatomtalen. Nøye monitorering av leververdier er nødvendig under behandlingen, og dosereduksjon kan være nødvendig ved påvirkning av leverfunksjon. Ved nedsatt leverfunksjon kan det forekomme en økning av ciklosporineksponering. Det er også kommet rapporter etter markedsføring om levertoksisitet og leverskade som har omfattet kolestase, gulsott, hepatitt og leversvikt. De fleste alvorlige tilfellene gjaldt pasienter med annen tilleggsrisiko for levertoksisitet, og fatale utfall har hovedsakelig skjedd blant transplanterte pasienter (6). Også kilden Livertox oppgir økning i bilirubin og sjeldnere leverenzymer av som regel mild og forbigående type, men det kan av og til være nødvendig med dosereduksjon. Sjeldne tilfeller av kolestatisk leverskade er sett, men også slik skade responderer for det meste godt på seponering av ciklosporin. Det er ikke rapportert om tilfeller av akutt leversvikt ved behandling med ciklosporin (8).

Azathioprin (Imurel)
Legemidlet er oppgitt brukt ved psoriasis og psoriasisartritt (1-5), men har i preparatomtalen for Imurel bare godkjent indikasjon for psoriasis. Azathioprin er levertoksisk, og det anbefales rutinemessig overvåking av leverfunksjonstester ved behandling. Ved kjent leversykdom bør overvåking foretas hyppigere enn ellers. Kolestase er klassifisert som en mindre vanlig bivirkning og både kolestase og forverring i leverfunksjonstester er som regel reversible ved seponering av azathioprin. Livstruende leverskade forekommer sjelden og er primært beskrevet hos transplanterte pasienter etter langvarig bruk. Metabolismen av azathioprin er ikke undersøkt ved nedsatt leverfunksjon. Nedsatt leverfunksjon kan tenkes å nedsette eliminasjon av azathioprin og dens metabolitter slik at redusert startdose bør vurderes. Man bør følge med på om det oppstår doserelaterte bivirkninger (6). Ifølge Livertox er legemidlet assosiert med flere former for hepatotoksisitet, de fleste milde former med forbigående og små økninger i aminotransferaser. Andre er akutt kolestatisk skade som oppstår i løpet av første behandlingsår, kronisk leverskade og venookklusiv sykdom eller nodulær regenerativ hyperplasi som typisk starter etter 1 til 5 år med behandling. Økning i aminotransferaser oppstår oftest i løpet av de første 12 ukene av behandlingen, og som regel er økningen forbigående og godartet, og om nødvendig er responsen god på enten dosereduksjon eller seponering. Økning i ALAT er regnet å være et resultat av en direkte toksisk effekt av en av metabolittene (metyl-merkaptopurin) fra azathioprin. Nitroimidazolkomponenten i azathioprin er mulig assosiert med tilfellene av kolestatisk leverskade forbundet med azathioprinbehandling. Bivirkningen er uvanlig, men ikke sjelden. Kronisk leverskade kan også oppstå som følge av utvikling av portal hypertensjon og nodulær regenerativ hyperplasi. Dette oppstår som regel først etter behandling i et halvt år og ofte etter flere års behandling. Progresjon til leversvikt kan skje og særlig dersom behandlingen fortsetter. Levertransaminaser er som regel kun minimalt forhøyede (8).

bDMARDS
TNFa-hemmere Det sees sjelden økning i aminotransferaser ved behandling med TNFa-hemmere, men disse legemidlene har i sjeldne tilfeller blitt assosiert med forekomst av akutt leverskade som minner om autoimmun hepatitt. Tilfellene kan være alvorlige og kreve behandling med kortikosteroider i tillegg til seponering av TNFa-hemmeren. Infliksimab er den TNFa-hemmeren som oftest har blitt assosiert med leverskade. Det er imidlertid stor forskjell i hvor utstrakt bruk det fram til nå har vært av de ulike legemidlene, og infliksimab er den hyppigst brukte og studerte av TNFa-hemmerne. Etanercept er minst assosiert med leverskade, men alle TNFa-hemmerne bør vurderes å kunne ha levertoksiske effekter (8).

Adalimumab (Hyrimoz)
Adalimumab er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Stigning i leverenzymer er oppgitt som en svært vanlig bivirkning. Mindre vanlig er hepatisk steatose, forhøyet bilirubin, kolecystitt og kolelitiasis. Hepatitt forekommer sjelden, leversvikt er rapportert, men frekvens er ukjent (6).

Etanercept (Enbrel)
Nedsatt dosering av etanercept ved leverforstyrrelser er ikke nødvendig vurdert ut fra farmakokinetiske data. Økte nivåer av leverenzymer er klassifisert som en mindre vanlig bivirkning av etanercept og autoimmun hepatitt er sjelden (6).

Golimumab (Simponi)
Psoriasisartritt ikke oppgitt som indikasjon i den godkjente norske preparatomtalen for Simponi, og legemidlet skal brukes sammen med metotreksat. Det er oppgitt at legemidlet bør brukes med forsiktighet til pasienter med nedsatt leverfunksjon. Økning i leverenzymer er en vanlig bivirkning. Leversykdommer er mindre vanlig (6). I USA er psoriasisartritt godkjent indikasjon for behandling med golimumab, og legemidlet kan brukes med eller uten metotreksat eller andre ikke-biologiske DMARDS. Legemidlet kan gi forhøyede leverenzymer (ALAT og ASAT) (7).

Infliksimab (Remicade)
Økning i leverenzymer og unormal leverfunksjon er vanlig ved behandling med infliksimab. De fleste enzymøkningene som er rapportert var forbigående og forsvant både med fortsatt behandling eller ved seponering. Hepatitt, hepatocellulær skade og kolescystitt er mindre vanlig. Autoimmun hepatitt og gulsott er sjeldne bivirkninger. Leversvikt har blitt rapportert, men frekvensen av bivirkningen er ikke kjent. Det er rapportert om isolerte tilfeller med leversvikt som har endt med transplantasjon eller død. Pasienter som utvikler gulsott og/eller økning i ALAT >5 ganger øvre normalverdi skal avslutte behandlingen med infliksimab og grundig undersøkelse skal gjennomføres (6).

Certolizumab (Cimzia)
Certolizumab er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Hepatitt, inkludert økte leverenzymer er vanlige bivirkninger av legemidlet. Leversykdom inkludert cirrhose og økt bilirubin er oppgitt som mindre vanlige bivirkninger. Kolelitiasis forekommer sjelden (6).

INTERLEUKINHEMMERE (IL-hemmere) Ustekinumab (Stelara) (IL-12/23-hemmer)
I den norske godkjente preparatomtalen for Stelara er ikke psoriasisartritt oppgitt blant indikasjonene (6), men preparatet er godkjent for bruk ved psoriasisartritt i USA (7). Det er ikke beskrevet leverbivirkninger ved behandling med Stelara (6, 7). Ifølge Livertox er legemidlet assosiert med lav forekomst av økning i levertransaminaser. Det er rapportert om at økning i levertransaminaser forekommer hos 0,5 – 1,4 % av pasientene og at tilfellene er milde til moderate, forbigående uten intervensjon og ikke hyppigere enn i placebogrupper. Det er noe begrenset erfaring med bruk av legemidlet, men det er så langt ikke rapportert om tilfeller med akutt leverskade (8).

Sekukinumab (Cosentyx) (IL-12/23-hemmer)
Cosentyx har ifølge godkjent norsk preparatomtale indikasjon plakkpsoriasis hos barn og det er ikke oppgitt leverbivirkninger ved behandling (6). Imidlertid ble det fattet beslutning i Beslutningsforum for nye metoder i 2016 at sekukinumab (Cosentyx) ble innført til behandling av psoriasisartritt og skulle inngå i LIS-anbudet for denne sykdommen (9). Preparatet er godkjent for bruk ved psoriasisartritt i USA. I kliniske studier er det rapportert om forhøyede leverenzymer hos < 1 % av pasientene (7). Ifølge Livertox er sekukinumab så langt ikke assosiert med økning i leverenzymer eller akutt leverskade. I store kliniske studier med over 3000 psoriasispasienter utført før godkjenning var det ingen forskjell i forekomsten av økning i leverenzymer i behandlingsgruppen sammenlignet med de som fikk placebo. Verken før eller etter godkjenning er det rapportert om tilfeller av akutt leverskade i forbindelse med behandling med sekukinumab. Legemidlet er et monoklonalt antistoff, altså et protein som metaboliseres videre til aminosyrer og det synes usannsynlig at det skal ha levertoksisk effekt (8).

Iksekizumab (Taltz) (IL 17A-hemmer)
Iksekizumab er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Ingen leverbivirkninger er oppgitt i den godkjente preparatomtalen for legemidlet (6). I store kliniske studier utført før godkjenning forekom økninger i leverenzymer ikke hyppigere enn i placebogruppene. Det var sjelden økninger > 5 ganger øvre normalverdi av ALAT og økningen var forbigående uten endringer i behandlingen. Det er så langt ikke rapportert om tilfeller av akutt leverskade i forbindelse med behandling, men det er begrenset erfaring med bruk av iksekizumab (8).

Guselkumab (Tremfya) (IL23-hemmer)
Guselkumab er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Det er observert økt forekomst av leverenzymøkning hos pasienter som fikk guselkumab hver 4. uke sammenlignet med behandling hver 8. uke eller placebo. Monitorering er nødvendig, og eventuell dosejustering eller seponering gjøres ved økning i leverenzymer. Økning i leverenzymer er klassifisert som en vanlig bivirkning ifølge den godkjente preparatomtalen for legemidlet (6). Livertox oppgir at legemidlet er assosiert med lav forekomst av forbigående og asymptomatiske økninger i leverenzymer. Det er ikke rapportert om tilfeller av kliniske leverskader ved bruk av guselkumab, men det er imidlertid begrenset erfaring med bruk av legemidlet. Leverenzymøkninger har være lave og forbigående, som oftest uten endringer i behandlingen. Mekanismen bak er ukjent (8).

JAK-HEMMERE (JAKi) Tofacitinib (Xeljanz)
I den godkjente preparatomtalen for Xeljanz kan legemidlet brukes ved psoriasisartritt sammen med metotreksat. Monoterapi er oppgitt som mulighet ved andre indikasjoner. Ved nedsatt leverfunksjon vurdert ved Child-Pugh klassifisering skal dosen tilpasses, og legemidlet er kontraindisert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Økning i leverenzymer er sett hos enkelte. Dersom leverenzymer er forhøyede før oppstart bør man utvise forsiktighet og overvåke leverenzymer nøye. Leversteatose, økte leverenzymer, og økte transaminaser, unormale leverfunksjonstester og økt gammaGT er mindre vanlige bivirkninger av tofacitinib. Det er sett økninger i leverenzymer på >3 ganger øvre normalverdi. Endring i dose eller seponering førte til normalisering (6). Også Livertox oppgir at tofacitinib er assosiert med forbigående og milde økninger i leverenzymer. Det er så langt ikke rapportert om tilfeller med akutt leverskade. I store kliniske studier forekom økning i transaminaser hos 28- 34 % av pasientene i behandlingsgruppen sammenlignet med 25 % i en sammenligningsgruppe og 10 % i placebogruppen. Som regel var økningene lave og forbigående, oftest uten dosejustering av legemidlet. Økninger på > 3 ganger øvre normalverdi forekom hos 1-2 % som fikk tofacitinib og hos under 1 % i placebogruppen. Mekanismen bak dette er ukjent. Det er mulig at nedbrytning av legemidlet danner potensielt toksiske intermediære metabolitter som kan gi leverskade. Legemidlet metaboliseres av CYP-enzymer i lever og derfor utsatt for interaksjon med andre legemidler som påvirker aktuelle CYP-enzymer. Verken før eller etter godkjenning av legemidlet er det rapportert om tilfeller av klinisk leverskade. Økning i transaminaser > 5 ganger øvre normalverdi eller økninger som er ledsaget av gulsott bør føre til dosereduksjon eller seponering av behandlingen (8).

Upadacitinib (Rinvoq)
Legemidlet skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Behandling bør avbrytes ved økte leverenzymer og mistanke om legemiddelindusert leverskade. Det er en assosiasjon mellom behandling med upadacitinib og økning i ALAT og ASAT sammenlignet med placebo. Økte leverenzymer er klassifisert som en vanlig bivirkning. Det er sett økninger på >3 ganger øvre normalverdi. De fleste økningene var forbigående. Risikoen for økte levertransaminaser er ytterligere økt ved kombinasjonsbehandling med metotreksat (6). Livertox oppgir at legemidlet er assosiert med lav forekomst av økning i leverenzymer, og det har så langt ikke blitt koblet til noen tilfeller av leverskade. I kliniske studier utført før godkjenning av legemidlet forekom økning i ALAT relativt hyppig i behandlingsgruppen (11 % vs. 7 % placebogruppen). Økningene var som regel lave og kun 2 % hadde økning > 3 ganger øvre normalverdi. Verken upadacitinib eller andre JAK-hemmere er så langt assosiert med tilfeller av klinisk leverskade eller dødsfall som følge av leversykdom/-skade. Mekanismen for økning i leverenzymer er ukjent. Legemidlet vurderes å være lavgradig levertoksisk. Dersom legemiddelbehandling skal startes hos pasient med kjent klinisk leverskade og gulsott, bør man utvise forsiktighet. Dersom leverenzymer øker > 5 ganger øvre normalverdi bør behandlingen stoppes eller dosen reduseres. Legemidlet metaboliseres av CYP-enzymer i lever og derfor utsatt for interaksjon med andre legemidler som påvirker aktuelle CYP-enzymer (8).

tsDMARDS
PDE4-HEMMERE Apremilast (Otezla) Sikkerheten ved dette legemidlet er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Det er ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med nedsatt leverfunksjon og det er ikke oppgitt leverbivirkninger ved bruk av legemidlet (6). Ifølge Livertox er apremilast assosiert med lav forekomst av økning i leverenzymer, og det er ikke rapportert om tilfeller av akutt leverskade ved behandling. I kliniske studier før godkjenning forekom økning i ALAT like hyppig i behandlingsgruppen som i placebogruppen. Økninger i ALAT på 3-4 ganger over øvre normalverdi forekom hos 0,4 % av pasientene. Mekanismen for dette er ukjent. Ingen pasienter utviklet klinisk leverskade. Det er imidlertid begrenset erfaring med dette legemidlet foreløpig (8). Beslutningsforum for nye metoder besluttet i 2021 at Otezla ikke ble godkjent for psoriasisartritt grunnet høy pris (9).

ANDRE
Abatacept (Orencia) Abatacept er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Unormale leverfunksjonsprøver inkludert forhøyede transaminaser er oppgitt som vanlige bivirkninger (6). I følge Livertox er abatacept assosiert med en lav forekomst av økning i leverenzymer og sjeldne tilfeller av idiosynkratiske leverskader med gulsott. I kliniske studier før godkjenning av legemidlet oppstod økning i ALAT hos 2-3 % av pasientene, noe som var likt som i placebogruppen. De fleste økninger var lave og forbigående og < 1 % fikk økning på > 5 ganger øvre normalverdi. Det foreligger ett beskrevet tilfelle av akutt leverskade ved bruk av abatacept ledsaget av positiv ANA. Abatacept kan muligens utløse autoimmun hepatitt, men dette er i så fall sjelden. Siden abatacept er et rekombinant humant protein vurderes det som usannsynlig at det har en iboende levertoksisitet (8).

Tillegg
For mange av legemidlene nevnt over er det oppgitt at det er en risiko for reaktivering av hepatitt B infeksjon hos pasienter med påvist hepatitt B-virus. Da pasienten er negativ for hepatitt B-virus har vi utelatt å referere informasjon om dette nærmere for hvert legemiddel.

1. Madland TM. Nasjonal veileder i revmatologi. Psoriasisartritt (PsA). Den norske legeforening og Norsk revmatologisk forening. https://norskrevmatologi.no/index.php?action=showtopic&;topic=MUdYyQ29 (Lest: 15. mars 2022).
2. Gossec L, Baraliakos X et al. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update. Ann Rheum Dis 2020;79:700–712
3. Palm Ø, Gunnarsson R et al. Grans Kompendium i Revmatologi for leger i spesialistutdanning. 10. utgave, 2022. https://revmakompendium.pressbooks.com (Lest: 15. mars 2022).
4. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Psoriasisartritt (apremilast). http://legemiddelhandboka.no/ (Sist revidert: 20. oktober 2020).
5. Gladman DD, Ritchlin C. Treatment of psoriatic arthritis. Version 41.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 20. november 2020).
6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Arava, Sandimmun Neoral, Imurel, Hyrimoz, Enbrel, Simponi, Remicade, Cimzia, Stelara, Cosentyx, Taltz, Tremfya, Xeljans, Rinvoq, Otezla, Orencia. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 16. mars 2022).
7. Clinical Pharmacology database. Leflunomide, golimumab, ustekinumab, sekukinumab. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Lest: 16. mars 2022).
8. LiverTox. Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548055/ (Lest: 17. mars 2022).
9. Nye metoder. Sekukinumab, apremilast. https://nyemetoder.no/metoder