Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Melatonin og dopaminnivå.



Fråga: Farmasøyt kontakter oss i forbindelse med følgende spørsmål:

Vil melatonin bruk kunne påvirke dopaminnivået?
Vil det i så tilfelle ha klinisk betydning for effekten av melatonin for pasienten?
Vil effekt på dopamin kunne føre til bivirkninger?

Sammanfattning: Det er sett i dyrestudier at melatonin kan redusere dopamintap ved oksidativt stress i substantia nigra. Dersom man skulle overføre disse studiene over på mennesker ville det tilsvare at man måtte gi pasientene i en slik studie daglige doser på 40 - 100 mg. Vi har ikke funnet noen kliniske studier som kan fremvise slike resultater hos mennesker.

Vi har ikke funnet informasjon som viser til at melatonin har noen negative effekter på det dopaminerge systemet dersom melatonin blir administrert etter de retningslinjer som er gitt for dosering og bruk.
For øvrig kan langvarig bruk av melatonin, og med høye doser, føre til toleranseutvikling av MT1 og MT2-reseptorene. Videre foreligger det en fysiologisk reduksjon av melatonin nivåene fra barndom til ungdomstid som har betydning for kjønnsutvikling og modning i puberteten. Dersom man tilfører store doser eksogent melatonin i ung aldrer (barn) vil man muligens kunne påvirke den fysiologisk reduksjonen av tilgjengelig melatonin og dermed teoretisk sett kunne påvirke kjønnsutvikling og modning. Vi har ikke funnet studier på en slik praksis hvor man tilfører unge pasienter store mengder melatonin.

Svar: Melatonineffekter, dopaminnivåer, Parkinsons sykdom
Melatonin er et nevrohormon som frigjøres fra epifysen (corpus pineale) og i retina. Syntese og sekresjon av endogen melatonin er kontrollert av enzymer utskilt fra hypotalamus som er aktivert av mørke og nedregulert av lys i omgivelsene.

Hormonet har flere effekter i sentralnervesystemet, deriblant regulering av døgnrytmen. Synkende nivåer av melatonin i løpet av barndom og ungdomstid har betydning i kjønnsutvikling og modning. Det finnes melatoninreseptorer i kvinnelige og mannlige kjønnsspesifikt vev. Melatonin har også antioksidanteffekter. Melatonin virker også inn på reguleringen av dopaminnivåene. Hvorledes melatonin virker på reguleringen av dopaminnivåene er ikke klarlagt. In vitro studier viser hemmende effekter av melatoninreseptorene på reopptaket av dopamin. Hyperhomocysteinemi og homocysteinindusert dopaminerg nevrotoksisitet gir oksidativt stress i substantia nigra. Dette oksidative stresset er problematisk ved Parkinsons sykdom. I en dyrestudie så man at melatonin beskyttet mot dopamintap i substantia nigra(1).

Vi har ikke funnet kliniske studier som understøtter funnene i dyrestudiene og som kan konkludere med at melatonin forbedrer nevrodegenerasjonen hos Parkinson-pasienter. I dyrestudier hvor melatonin viste seg å kunne innskrenke symptomene var de allometrisk overført til mennesker tilsvarende 40-100mg/daglig. Slike doser brukes sjeldent klinisk. Kliniske studier må utføres før man har evidens for positiv effekt av melatonin på parkinson sykdom(2,3). Vi har ikke funnet noen informasjon om bivirkninger ved melatonin ved søk på dopamin og parkinsons sykdom.

Indikasjonsområder for melatonin. Sammenhenger dopamin og melatonin
Melatonin har godkjent markedsføringstillatelse for behandling av søvnfaseforstyrrelser og primær insomni hos pasienter eldre en 55 år. Legemidlet kan også forsøkes til ungdom med innsovningsvansker hos pasienter med ADHD/ADHD-nære tilstander, og insomni forårsaket av sentralstimulerende legemidler ved ADHD(4). På samme måte som melatonin er et nevrohormon som påvirker de circadiske rytmene og kan indusere søvn finnes det en rekke våkenhets promoterende transmittere for eksempel: histamine, acetylcholin, dopamin, serotonin og noradrenalin(5).

Dopamin er et monoamin og dannes fra aminosyren tyrosin. Dopamin er forløperen til noradrenalin. Melatonin er syntetisert fra tryptofan. Begge er aromatiske lysabsorberende aminosyrer. Begge nevrohormonene inngår i nært relaterte tilstander som våkenhet, søvn, konsentrasjon og velvære. Det er mange uavklarte nevrohormonelle sammenhenger mellom tilstander som konsentrasjon, uro, søvn, agitasjon, oppstemthet og nedstemthet. Ved flere patologiske tilstander som f.eks psykoser, schizofreni, ADHD og søvnforstyrrelser ikke det patofysiologiske grunnlaget avklart. Vi har ikke kunnet finne klare sammenhenger mellom eksogen melatoninbruk og dopamin for å kunne belyse disse sammenhengene ytterligere.

Melatonin bivirkninger, eventuelle interaksjoner med dopamin
Vi finner ingen bivirkninger som er beskrevet som vanlige bivirkninger for melatonin depotpreparater, for melatonin hurtigvirkende er hodepine somnolens oppgitt i preparatomtalen som vanlige bivirkninger(6).Studier har vist at melatonin er ligand for MT1-resptorer i det sentrale dopaminerge systemet(7).

Det dopaminerge systemet er involvert i patofysiologien og psykofarmakologien ved psykoser. Søvnforstyrrelser er vanlig hos schizofrene pasienter og man har undersøkt om det foreligger noen polymorfisme i genet (MTNR1A) som koder for MT1-reseptorer eller genet (MTNR1B) som koder for MT2-reseptorer. Det ble funnet en polymorfisme i genet MTNR1A i promoterregionen. Denne polymorfismen var signifikant relatert til schizofreni og insomni (8). Tilsvarende polyformisme ble ikke funnet for MT2.

Ved schizofreni eller psykoser kan man se en antipsykotikaindusert tilstand med tardive dyskinesier. Det er gjort en studie hvor man så på en mulig assosiasjon mellom melatoninreseptorenes gener og antipsykotikainduserte tardive dyskinesier. Det ble funnet en signifikant assosiasjon mellom haplotype ATG i genet som koder for MT1-reseptorer, men ikke for MT2-reseptorer og pasienter som ikke fikk tardive dyskinesier. Dette antyder muligens at type MT1-reseptorer kan ha betydning for risiko for å utvikle tardiv dyskinesi under behandling med antipsykotika ved psykiske lidelser(9). Dette viser for øvrig ingen direkte sammenheng mellom melatonin og psykisk lidelse, men antyder en sammenheng mellom reseptorfunksjonen til MT1 og dopamineffekt ved utvikling av tardive dyskinesier.

Referenser:
  1. Benleulmi-Chaachoua A, Hegron A et al. Melatonin receptors limit dopamine reuptake by regulating dopamine transporter cell-surface exposure. Cellular and Molecular Life Sciences volume 75, pages4357–4370 (2018).
  2. Chang K, Chen C. The Role of Oxidative Stress in Parkinson's Disease. Antioxidants (Basel). 2020; 9(7):597.
  3. Perez-Lloret S, Cardinali D. Melatonin as a Chronobiotic and Cytoprotective Agent in Parkinson's Disease. Front Pharmacol. 2021 Apr 15; 12. Søkt 18.05.2022.
  4. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Melatonin. http://legemiddelhandboka.no/. Søkt 19.05.2022.
  5. Neubauer D. Benca R et al. Pharmacotherapy for insomnia in adults. . Topic 97868 Version 18.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 19.05.2022.
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Circadin. Melatonin AGB. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 19.05.2022.
  7. Arslan U. Kurtuncu M et al. The regional and cellular expression profile of the melatonin receptor MT1 in the central dopaminergic system. Brain Res. Mol. Brain Res., 136 (1-2) (2005), pp. 45-53.
  8. Park H. Park J et al. Association of polymorphism in the promoter of the melatonin receptor 1A gene with schizophrenia and with insomnia symptoms in schizophrenia patients. J. Mol. Neurosci., 45 (2) (2011), pp. 304-308. Søkt 19.05.2022.
  9. Lai I.Chen L et al. Analysis of genetic variations in the human melatonin receptor (MTNR1A, MTNR1B) genes and antipsychotics-induced tardive dyskinesia in schizophrenia. World J. Biol. Psychiatry, 12 (2) (2011), pp. 143-148. Søkt 19.05.2022.