Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Administrasjon av gentamicin og benzylpenicillin i samme lumen



Fråga: En nyfødtintensiv avdeling spør om de kan gi gentamicin og benzylpenicillin i samme lumen, da de ønsker å utrede mulighetene for å spare inn tid/lumen ved legemiddeladministrasjon. Farmasøyt spør om dette kan utføres, og om informasjon om at gentamicin bør administreres før penicillin på grunn av gjensidig deaktivering, er tatt ut av retningslinjen. Deaktiveringen er mest relevant for gentamicin. Farmasøyt spør også om den kjemiske reaksjonen kan danne produkter som kan være skadelig for pasientene.

Sammanfattning: Etter vår vurdering kan gentamicin og benzylpenicillin gis i separate poser som kobles til samme y-sett, og gå samtidig inn i samme lumen på en nyfødt intensivavdeling. Informasjon om at gentamicin bør gis før benzylpenicillin er tatt ut av retningslinjen, da dette er regnet for å ha begrenset klinisk relevans. Studier tyder på at reaksjon mellom benzylpenicillin og gentamicin tar tid, og vi anser det derfor ikke som sannsynlig at samtidig administrasjon av benzylpenicillin og gentamicin skulle øke inaktivering eller dannelse av nedbrytningsprodukter vesentlig.

Svar: Bakgrunn
Kompatibilitet i y-sett
Trissel angir at benzylpenicillin og gentamicin er kompatible i y-sett. I en studie ble gentamicin 6,4 mg/ml i NaCl og benzylpenicillin 500 000 IE/ml i NaCl testet i simulert y-sett (1). Disse konsentrasjonene er høyere enn de som er angitt på nasjonale blandekort for gentamicin og benzylpenicillin til bruk i nyfødtmiljø (2,3). Den høyeste konsentrasjonen benzylpenicillin som kan gis ufortynnet er 200 000 IE/ml (3), mens styrken er angitt å være 3 mg/ml for gentamicin ifølge de nevnte blandekortene (2). Vi har konsultert med en klinisk farmasøyt på en nyfødtintensivavdeling i spørsmål om kompatibilitet (4).

Gi aminoglykosid før beta-laktam antibiotika?
Det er sett in vitro at aminogruppen på aminoglykosid og beta-laktam ringen på penicilliner interagerer kjemisk, og inaktiverer hverandre gjensidig. Det er 40 ganger flere ß-laktam molekyler i blodet enn aminoglykosidmolekyler, inaktiveringen er derfor mest aktuelt for aminoglykosidet. Flere kilder angir at interaksjon mellom betalaktamantibiotika og aminoglykosid kan være aktuell for pasienter med alvorlig nyresvikt, men at den ikke ser ut til å være klinisk relevant hos dem med normal nyrefunksjon. Monitorering foreslås som tiltak av flere (5-8). Påvirkning av gentamicin akkurat sammen med benzylpenicillin er i liten grad testet, men en studie så nettopp på dette. Gentamicin konsentrasjonen ble redusert ved utblanding sammen med benzylpenicillin in vitro. Reaksjonen tok imidlertid tid (timer). Eksempelvis gikk konsentrasjonen av gentamicin fra 9,8 ug/ml til 9,3 ug/ml på 4 timer, og videre til 8,3 ug/ml etter 7 timer (9). Det ser ut til at det generelt tar tid (timer) før man ser en relevant nedgang i konsentrasjonen av aminoglykosid i kombinasjon med beta-laktamer (9,10).

Nyrenes glomerulære filtrasjonsrate (GFR) er lav rett etter fødselen (11). Hos nyfødte har aminoglykosider eksempelvis doseringsintervall mellom 24-36 timer, etter postmenstruell alder (PMA) (12). Gentamicin skilles ut via nyrene (13). Benzylpenicillin har normalt en halveringstid på 20-30 minutter, og skilles også hovedsakelig ut via nyrene (14). Hos nyfødte/premature vil altså både gentamicin og benzylpenicillin ta lenger tid å skille ut enn hos større barn og voksne.

Det er sett for en kombinasjon av aminoglykosid og beta-laktam antibiotika at inaktivering in vivo skjer en del langsommere enn inaktivering in vitro (9). Vi kan likevel ikke utelukke at den aktuelle pasientgruppen generelt er mer utsatte for inaktivering av benzylpenicillin og gentamicin in vivo, selv om vi ikke regner med at innvirkningen er stor ved intermitterende dosering, gitt blant annet den vanligvis korte halveringstiden til benzylpenicillin. Etter vår vurdering vil heller likevel ikke inaktivering i blodet påvirkes nevneverdig av doseringsrekkefølgen.

Nasjonal kompetansetjeneste for antibiotikabruk i spesialisthelsetjenesten (KAS) opplyser at informasjon om at gentamicin bør gis før benzylpenicillin er tatt ut av retningslinjen, da dette er regnet for å ha begrenset klinisk relevans. Rekkefølge på administrasjon av disse er heller ikke funnet i andre lands retningslinjer (15).

Skadelige nedbrytningsprodukter?
Vi er ikke kjent med at eventuell kjemisk gjensidig inaktivering av benzylpenicillin og gentamicin gir skadelige nedbrytningsprodukter. Litteraturen vi har gjennomgått diskuterer heller ikke dette.

Muligheter for nyretoksisitet er en kjent bivirkning av gentamicin, men vi er ikke kjent med at dette er relatert til nedbrytningsprodukter. Noen data tyder på at piperacillin gitt sammen med aminoglykosider øker risiko for nyresvikt, mens dette er eksempelvis ikke sett for ticarcillin og carbenicillin. Virkningsmekanismen for dette er ikke klar (6). Bivirkning nyresvikt i meget små studier/kasuistikker kan også ha andre forklaringer. Vi er ikke kjent med lignende data for kombinasjonen benzylpenicillin og gentamicin.

Penicilliner i løsning over tid er derimot mistenkt for å kunne gi nedbrytningsprodukter som kan gi hypersensitivitetsreaksjoner (17,18). Vi anser ikke dette for å være relevant i denne sammenhengen.

Kontakttiden for gentamicin og benzylpenicillin i y-sett er svært kort, og inaktiveringsreaksjonen tar tid. Vi regner det ikke som sannsynlig at samtidig administrasjon av benzylpenicillin og gentamicin skal øke mengden nedbrytningsprodukter vesentlig, versus å administrere dem rett etter hverandre.

Referenser:
  1. Micromedex® 2.0 (online). Trissel's™ 2 Clinical Pharmaceutics Database (Parenteral Compatibility). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sett: 24. mai 2022).
  2. ehåndbok. Id: 140054. Blandekort, -utblanding og administrering av legemidler til nyfødte og premature. Gentamicin 21.09.20. https://ehandboken.ous-hf.no/ (Sett: 24. mai 2022)
  3. ehåndbok. Id: 140054. Blandekort, -utblanding og administrering av legemidler til nyfødte og premature. Benzylpenicillinn 21.09.20. https://ehandboken.ous-hf.no/ (Sett: 24. mai 2022)
  4. Klinisk farmasøyt. Nyfødtintensiv, Oslo universitetssykehus, pers.medd. 24. mai 2022
  5. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/ (Sett: 24. mai 2022)
  6. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 24. mai 2022).
  7. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. Penicillin G/gentamicin. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 24. mai 2022).
  8. Mandell GL, Bennett JE et al (eds). Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases 7th ed. Aminoglycosides. s. 361.
  9. Riff LJ, Thomason JL. Comparative aminoglycoside inactivation by beta-lactam antibiotics. Effects of a cephalosporin and six penicillins on five aminoglycosides. J Antibiot (Tokyo). 1982 Jul;35(7):850-7.
  10. Walterspiel JN, Feldman S etal. Comparative inactivation of isepamicin, amikacin, and gentamicin by nine beta-lactams and two beta-lactamase inhibitors, cilastatin and heparin. Antimicrob Agents Chemother 1991;35(9):1875-8.
  11. Norsk barnelegeforening. Pediatriveiledere. Nyfødtmedisin. Nefrologi og urologi. 12.1 Akutt nyreskade. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sett: 9. juni 2022) ey C, Dunleavy A. The Renal Drug Handbook. 5th ed. Gentamicin. S. 479.
  12. Norsk barnelegeforening. Pediatriveiledere. Nyfødtmedisin. 4.4 Veiledende i.v dosering av antibiotika ved sepsis/meningitt. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sett: 24. mai 2022)
  13. Ashley C, Dunleavy A. The Renal Drug Handbook. 5th ed. Gentamicin. S. 479.
  14. Clinical Pharmacology database. Penicillin G. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sett: 24. mai 2022)
  15. Overlege, faglig ansvarlig, Nasjonal kompetansetjeneste for antibiotikabruk i spesialisthelsetjenesten (KAS). Haukeland universitetssjukehus, pers.medd. 17. mai 2022
  16. Clinical Pharmacology database. Gentamicin. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sett: 9. juni 2022)
  17. Snow EK, editor. Natural Penicillins General Statement . The AHFS Drug Information (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Sett: 24. mai 2022)
  18. Fjeld H, Stylianou E. Hypersensitivity reactions with prolonged infusions of β-lactams? Clin Microbiol Infect. 2019 Jan;25(1):121-122.